根据最近发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项研究，在晚期RAS/RAF野生型结直肠癌（CRC）患者中，抗EGFR治疗的耐药机制因治疗方案而异。虽然获得性基因组改变在三线接受单药EGFR抑制剂的患者中很常见，但在一线接受抗EGFR联合化疗的患者中，其他的耐药机制占主导地位。
德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究作者Christine Parseghian博士表示：“我们是首个真正证明与一线治疗中使用抗EGFR联合化疗的患者相比，三线单独抗EGFR治疗并有反应的患者更有可能发生获得性突变的研究。”
研究人员总结说，这些结果与类似分析的其他最新数据一致，对于为未来的临床试验提供信息至关重要。Parseghian博士表示，“这对寻找抗EGFR再挑战的前瞻性研究具有直接的实际意义，迄今为止，这些研究一直由获得性MAPK突变指导，研究结果强调了解决非基因组耐药机制的必要性”。
研究设计
鉴于耐药性的发生与死亡风险的增加有关，确定抗EGFR治疗耐药性机制一直是CRC研究的一个重要目标。众所周知，获得性耐药突变只能在约40%的患者中发现，这表明其他耐药机制可能有所突破。为了进一步研究这一点，Parseghian博士及其同事分析了循环肿瘤DNA（ctDNA）的配对样本，以无创地评估与抗EGFR治疗后耐药性相关的分子变化。
该研究的重点是来自RAS/BRAF/EGFR野生型转移性CRC患者的配对血浆样本，这些样本来自于3项一线抗EGFR联合化疗（147名患者）或三线抗EGFR单药治疗（422名患者）的大型随机试验。通过比较基线和疾病进展的配对样本，研究人员可以评估耐药性的演变。他们还评估了CRC细胞系中对抗EGFR治疗和化疗耐药发生的基因转录变化。
主要发现
研究人员发现，接受单药EGFR抑制剂治疗的患者获得性突变率高于接受抗EGFR联合化疗的患者（46% vs 9%;P<0 .001）。以前有人提出，当基线存在的亚克隆突变扩大并变得显性时，可能会出现治疗耐药性。然而，在这些分析中，基线亚克隆突变很少在进展中扩展为克隆。在所有测试的基线样本中，27%的患者存在KRAS/NRAS/BRAF/MAP2K1/EGFR的亚克隆突变，其中检测到171个突变。这些突变中只有8%在进展时是克隆性的;更常见的是，它们仍然是亚克隆的（44%）或检测不到的（49%）。
研究人员还进行了临床前研究，以调查一线环境中对抗EGFR和化疗的共同耐药机制。他们发现，对抗EGFR抗体西妥昔单抗或化疗具有获得性耐药性的CRC模型通过转录机制对替代药物具有交叉耐药性。
Parseghian博士总结道：“综上所述，我们的研究结果导致了这样的假设，即在一线环境中，肿瘤细胞更有可能产生单一的转录组耐药机制，该机制足以对抗抗EGFR和细胞毒性化疗”。相反，在后期的治疗中，当细胞毒性药物通常不联合使用或细胞毒性方案提供较少的选择压力时，耐药的基因组机制占主导地位。
未来方向
尽管这些研究为抗EGFR治疗耐药的潜在机制提供了重要的见解，但许多问题仍未得到解答，需要进一步的工作来揭示转录组耐药机制的作用并确定对治疗的潜在影响。然而，这些发现为寻找靶向治疗的耐药性和使用ctDNA预测对抗EGFR再挑战反应的研究提供了基础。
参考文献
1. Parseghian CM, Sun R, Woods M, et al. Resistance Mechanisms to Anti-EGFR Therapy in RAS/RAF Wildtype Colorectal Cancer Vary by Regimen and Line-of-Therapy. J Clin Oncol. 2022;JCO220142.
2. Raghav K, Ou FS, Venook AP, et al. Acquired genomic alterations on first-line chemotherapy with cetuximab in advanced colorectal cancer: circulating tumor DNA analysis of the CALGB/SWOG-80405 Trial (Alliance). J Clin Oncol. 2022 [Online ahead of print].
3. Sartore-Bianchi, A., Pietrantonio, F., Lonardi, S. et al. Circulating tumor DNA to guide rechallenge with panitumumab in metastatic colorectal cancer: the phase 2 CHRONOS trial. Nat Med. 2022;28(8):1612-1618.
