编者按：胃癌腹膜转移是临床上极具挑战性的难题。一方面，绝大多数晚期胃癌患者在确诊时已伴有腹膜转移，不可切除胃癌死因中56%为腹膜转移；另一方面，可手术切除的局部进展期胃癌死因中，腹膜转移占36%[1-2]。因此，胃癌腹膜转移始终是胃癌临床诊疗中的一个瓶颈。在第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科张俊教授结合2022年CSCO胃癌诊疗指南相关内容，阐述了这一领域的相关进展。
NO.1 胃癌腹膜转移发生机制探索：从肿瘤细胞到微环境
胃癌腹膜转移的分子机制可以用“土壤－种子”学说来阐述，即作为“种子”的游离肿瘤细胞和作为“土壤”的腹膜间皮细胞的相互作用。现在研究表明，胃癌腹膜转移也涉及细胞相关的信号通路以及免疫分子的相关接头的主要变化[3]。临床上，胃癌腹膜转移表现为转移性的结节和肿块的占位性特征，弥散性的腹膜转移可导致肠粘连、肠梗阻、大量腹水等一系列临床后果，因此，腹膜转移的机制仍需深入探索。
近20年来，上海瑞金医院胃癌课题组在朱正纲教授带领下，对胃癌腹膜转移的发生机制过程开展了系列工作，研究视角已经从肿瘤细胞种子本身拓展到肿瘤细胞与微环境之间的相互作用，包括肿瘤细胞如何通过一系列信号通路和细胞因子来影响局部腹膜间皮的免疫微环境和血管微环境（图1）。
图1. 胃癌腹膜转移发生机制探索：从肿瘤细胞到微环境
NO.2 胃癌腹膜转移的发现及检查手段
国内专家在腹膜转移认知方面作出了突出贡献。季加孚教授和李国新教授的团队分别使用影像组学的深度学习技术，对发现腹膜转移，尤其是隐匿性亚临床腹膜转移的敏感度和技术进行了更新[4-5]。
经典的腹膜转移的发现手段包括CT、磁共振、超声、PET-CT等。整合现有的影像学工具，有助于我们更精准、更早期、更客观地发现腹膜转移，其中，腹腔镜技术也占有一席之地。欧洲开展的PLASTIC研究入组394例局部进展期胃癌患者，比较了分期腹腔镜技术和FDG-PET/CT在发现转移灶以及腹膜转移方面的差异。结果显示，分期腹腔镜技术在整体转移性病灶的检出方面优于PET/CT（19% vs. 3%）[6]。
2022 CSCO胃癌诊疗指南中，对于Ⅲ期胃癌推荐腹腔镜探查排除腹膜转移，指南同时对腹腔镜探查的相关技术、观察相应视野以及相应的细胞学检查的规范流程、基于游离细胞所做的相关蛋白检测做了明确和详细的界定。对于CT怀疑腹膜转移者，推荐诊断性腹腔镜探查和腹腔灌洗液评价作为进一步检查的手段。2022版CSCO胃癌指南更新中，作为脚注添加了新的临床研究证据——EXPEL研究。该研究为全球多中心随机对照研究，在韩国、中国、日本、马来西亚、新加坡等国的22家中心开展，旨在探讨胃癌根治术后广泛腹腔灌洗 vs. 标准手术降低腹膜复发的作用，患者接受胃癌根治术后，一组用10 L盐水灌洗，一组标准手术后用<2 L生理盐水进行腹腔灌洗，主要终点为OS。该研究因并发症提前终止。从现有数据来看，广泛腹腔灌洗并不能改善总生存和腹膜复发，反而增加吻合口漏和腹腔内脓肿的风险。因此，2022 CSCO指南不推荐广泛腹腔灌洗用于胃癌根治术后的患者[7]。
NO.3 胃癌腹膜转移的综合治疗
1 2022 CSCO指南推荐
2022 CSCO指南将胃癌腹膜转移分为两大类并据此给予对应的综合治疗手段：第一类为仅腹腔游离癌细胞阳性，无肉眼可见的转移病灶，将其划分为 CY1 P0；第二类：腹腔可见肉眼转移病灶，记为 P1[7]。
NCCN指南、日本胃癌诊疗规范和我国的CSCO胃癌诊疗指南对于腹膜转移的治疗推荐有所差异。中国的CSCO指南中，推荐全身系统化疗为胃癌腹膜转移的核心治疗方案，总体而言，以全身性治疗为主，参照晚期胃癌的临床实践诊疗路径和思路来加以推荐，见表1[7]。
表1. 2022年CSCO胃癌诊疗指南：胃癌腹膜转移的综合治疗[7]
2 胃癌腹膜转移治疗的难点及争议
一项纳入21项研究和6499例患者的荟萃分析证实，CY1P0者全身化疗后细胞学转阴可显著改善预后[8-9]。因此，对于胃癌腹膜转移，尤其是无肉眼可见病灶或仅伴有细胞学阳性的患者，如何追求相应的细胞学转阴的总体治疗目标，是一个值得考量的问题，即除临床常规使用的全身性化疗手段外，一系列的腹腔内化疗技术，包括腹腔热灌注化疗（HIPAC）、术后早期的腹腔内灌注化疗（IPC）、以NIPS为代表的胃癌新辅助多途径全身化疗加口服化疗，以及腹腔内加压气雾化疗（PIPAC）的新兴治疗技术，都是在局部增加肿瘤杀灭以进一步提升疗效的努力。
CY1P0者转阴后，胃切除术的意义和适应症仍存争议。目前的相关证据多为Meta分析或亚组分析，证据级别较低；且所发表的文献结果具有不一致性，这从另一方面显示了胃癌在临床实践和临床表现上的异质性。因此，在临床实践中，我们需针对腹膜转移不同的临床场景，基于对腹膜转移的临床评估以及治疗目标，给予不同的综合治疗方案。
综合治疗方案包括手术、系统化疗、区域性化疗等不同工具的整合，以及这些手段的使用顺序。而对于需手术治疗的患者，无论是减瘤手术（CRS）还是姑息性手术，术后获益人群仍需进一步明确。这体现了肿瘤异质性在胃癌腹膜转移临床治疗中的一个难点。
胃癌腹膜转移可引起相应的临床症状。顽固性腹水是影响晚期胃癌患者生活质量和生存预后的核心因素之一。对合并有症状的腹水，可考虑腹水引流和腹腔灌注化疗。日本的PHOENIX-GC研究针对腹膜转移胃癌患者的一线治疗，比较替吉奥 + 紫杉醇全身化疗并联合紫杉醇腹腔灌注与替吉奥 + 顺铂方案全身化疗的疗效，虽然总体人群的OS未延长，但中量腹水亚组人群显示生存获益[10]。
3 胃癌腹膜转移的多途径治疗策略
胃癌腹膜转移的多途径治疗策略（图2）[11]，经典思路是基于CRS±HIPEC基础上添加系统性化疗；以转化为目标的临床实践则以腹腔内导管放置的腹腔内灌注化疗为主导的手段，联合系统性化疗；对于手术切除无望的晚期胃癌的腹膜转移，或者因腹膜播散癌指数（PCI）过高、患者体力状态不允许，或者有后续手术转化机会的患者，常规治疗手段以全身性多线治疗为主。
图2. 多途径策略治疗胃癌腹膜转移的临床应用场景
近年来，腹腔内化疗的新的给药途径和给药方法——腹腔内加压气雾化疗（PIPAC）逐步被应用于各瘤种的腹腔内播散的区域性治疗。该治疗工具由德国学者提出，包括腹腔镜装置、化疗药物的给药装置，该方法通过将化疗药物气化的过程，能更有效地将更少量化疗药物更加均匀地投放在腹腔内灌注位置，从而达到更加理想的腹腔内化疗的目标。
瑞金医院胃癌课题组在朱正纲教授带领下，正在开展Dragon系列研究，探索胃癌腹膜转移的联合治疗策略，旨在比较常用的腹腔内治疗手段以及以PIPAC为代表的新兴腹腔内治疗手段的差异。研究发现，以常规腹腔内热灌注化疗HIPAC相比，PIPAC可以更加微创的途径、更低的药物剂量、更少的损伤达到更好的腹腔内局部药物的分布和灌注。此外，对NIPS转化治疗的探索也在进行中（图3）[12]。
图3. 胃癌腹膜转移的NIPS转化治疗
总结
胃癌腹膜转移以全身的系统化疗为核心。转化治疗可使部分患者获益，但因人群高度特异，且缺乏大规模、高质量的RCT研究作为临床实践依据，推荐等级较低；术中腹腔化疗、术中广泛腹腔灌洗缺乏统一标准；减瘤手术和姑息手术的获益人群仍需进一步明确。因此，一方面，我们希望基于胃癌腹膜转移的机制，研发出更好的药物和治疗手段；另一方面，希望通过MDT团队建设，进一步找到更好的治疗工具的布局，最终改善胃癌腹膜转移患者的临床结局，更好地延长患者生存和改善临床症状。
参考文献：（上下滑动查看更多）
1. Yonemura Y, et al. Eur J Surg Oncol. 2006; 32(6): 602-606
2. Nashimoto A, et al. Gastric Cancer. 2013; 16(1): 1-27.
3. Nat Review Disease Primers, 2021,7:91
4. Ann Oncol. 2019 Mar 1;30(3):431-438
5. JAMA Network Open. 2021;4(1):e2032269
6. JAMA Surg. 2021;e215340.
7. CSCO胃癌诊疗指南2022.
8. Ann Surg Oncol.2010;17:273-2739.
9. Gastric Cancer.2018;21:10-18.
10. J Clin Oncol. 2018 Jul 1;36(19):1922-1929.
11. Nat Review Disease Primers, 2021,7:91
12. BMC Cancer 2021, 21: 1344
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张俊 教授
上海交大医学院附属瑞金医院肿瘤科主任
上海消化外科研究所研究员
上海市医学领军人才
上海市优秀学术带头人
中华医学会肿瘤学分会胃癌学组副组长
中国抗癌协会肿瘤支持专委会副主委
中国抗癌协会胃癌专委会秘书长
中国临床肿瘤学会血管靶向专委会副主委
上海市医学会肿瘤靶分子专委会主委
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专委会主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
