编者按：基于近期的临床试验，现在Ⅳ期微卫星状态不稳定的结直肠癌（CRC）患者有了几种治疗选择。对于该人群的治疗，临床医生该选择哪一种治疗策略？梅奥诊所的胃肠道肿瘤内科专家Jeremy C. Jones和研究员Tucker W. Coston结合当前的证据，分享了自己的观点。
内容概要
最新数据已证明免疫检查点抑制在MSI-H CRC中的成功，最新的2022年ASCO指南推荐帕博利珠单抗用于该人群的治疗。但这和相关数据回避了一个问题：纳武利尤单抗加伊匹木单抗的双重免疫治疗是否有作用，或者医生是否应该仅依赖于单药帕博利珠单抗？
根据KEYNOTE-177试验和CheckMate-142试验的数据，对于年轻、身体状况较好或疾病负担较高、需要并可能耐受更强化治疗的患者，可以使用双重免疫检查点抑制剂。
然而，在缺乏头对头比较数据的情况下，很难强有力地证明一种选择比另一种更好。
免疫治疗是过去20年肿瘤学的伟大胜利之一，在患者预后方面取得了巨大成就，而这在细胞毒性化疗时代被认为是不可能的。在用于肿瘤治疗的较大的免疫治疗类别中，免疫检查点抑制剂是最著名的化合物，2011年，美国食品药品管理局首次批准伊匹木单抗用于转移性黑色素瘤的治疗[1]。这种药物通过阻断CTLA-4，使细胞毒性T淋巴细胞和肿瘤细胞之间的相互作用去抑制，导致免疫介导的肿瘤破坏。通过阻断PD-1和PD-L1的相互作用，可以实现类似的去抑制，从而导致肿瘤细胞死亡。
自2011年以来，许多针对这些相互作用的检查点抑制剂已经被开发出来，并被批准用于多种恶性肿瘤的治疗[2]。这同时带来了一个选择难题，即选择单个检查点抑制剂还是抑制剂的组合？而其中许多疗法可能都显示出对特定肿瘤具有显著的疗效。皮肤肿瘤学家面对这一选择难题已经有相当一段时间了，他们需要在仅单独阻断PD-1和PD-1阻断联合CTLA-4抑制之间做出抉择[3]。随着证明免疫检查点抑制剂在MSI-H CRC中获得成功的研究的出现，这一问题又延伸到了胃肠道肿瘤学专家面前，而MSI-H在所有结直肠癌患者中约占15%，在Ⅳ期病例中约占5%[4,5]。因此，随着Ⅳ期MSI-H CRC最新数据的公布，最近ASCO发布了最新的指南[6]。那么，医生应该给患者处方帕博利珠单抗单药吗？或者，纳武利尤单抗加伊匹木单抗的双重免疫治疗究竟是否有作用？
在回答这个问题之前，先简单地提供一些背景知识。MSI-H状态是一种遗传特征，在这种特征中，特定基因组位置的DNA短片段被不恰当地复制。这极大地扩展了微卫星，使其从一个位数的碱基对扩展到几十个碱基对的长度。碱基对的重复最常归因于错配修复蛋白MLH1、MSH2、MSH6或PMS2其中之一的表观遗传沉默或突变。这些突变可发生于Lynch综合征环境下（为种系突变），或者更常见的是由MLH1的表观遗传沉默所引起，这在体细胞组织中零星发生[4,5]。错配修复缺陷（通过肿瘤组织免疫组化鉴定）或MSI-H状态（通过聚合酶链反应或下一代基因组测序鉴定）的肿瘤显示对免疫检查点抑制敏感[7,8]。
在此背景下，让我们来看看旨在评估检查点抑制治疗Ⅳ期MSI-H CRC患者疗效的两项试验：KEYNOTE-177试验和 CheckMate-142试验[9,10]。
表1.帕博利珠单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为Ⅳ期MSI-H CRC的一线治疗的疗效结果[8,9]
a总缓解率= CR + PR
b总病控制率= CR + PR + SD
缩略语：CR, complete response; DCR, disease control rate; DOR, duration of response; HR, hazard ratio; MSI-H, high microsatellite instability; NR, not reported in the study; ORR, overall response rate; PFS, progression-free survival; PR, partial response; SD, stable disease.
数据显示趋势，但仍需头对头的试验
KEYNOTE-177是一项在既往未治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者中比较PD-1抑制剂帕博利珠单抗与标准护理化疗的随机Ⅲ期试验。疗效结果详见表1。简而言之，该试验证明，与联合或不联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗的化疗相比，使用帕博利珠单抗在无进展生存期（PFS）方面有统计学上的显著增加。同时，CheckMate-142是一项多队列、Ⅱ期非随机临床试验，评估纳武利尤单抗加/减伊匹木单抗治疗mCRC的疗效。该试验的一个队列评估了纳武利尤单抗和伊匹木单抗一线治疗mCRC的效果。使用该组合治疗，48个月的PFS率为51%，其他疗效详见表1。表2比较了在KEYNOTE-177和CheckMate-142中报道的帕博利珠单抗和纳武利尤单抗加伊匹木单抗的不良事件情况。
表2.帕博利珠单抗和纳武利尤单抗加伊匹木单抗一线治疗Ⅳ期MSI-H CRC的不良事件[9,10]
缩略语：AE, adverse effect; GI, gastrointestinal; MSI-H, high microsatellite instability; NR, not reported in the study; TRAE, treatment-related adverse events
目前在此背景下可获得的唯一随机数据来自KEYNOTE-177试验，结果倾向于帕博利珠单抗而非化疗。需要注意的是，交叉试验比较在本质上是有缺陷的，但正如在这种情况下经常发生的情况一样，交叉试验比较是我们收集信息（尽管有潜在缺陷）以帮助做出治疗决定的唯一工具。在有这些警告的情况下，与帕博利珠单抗作为单一药物相比，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗（更好的PFS标志和最佳反应谱）的疗效似乎有轻微的数字上的改善，但代价是增加了免疫相关毒性（任何级别毒性和≥3级毒性都是如此）。也就是说，很大一部分使用帕博利珠单抗治疗的患者将获得显著的疗效，并且可能在没有毒性增加风险的情况下被治愈。考虑到这些趋势，对于年轻、身体状况较好的患者，或疾病负担较高、需要并可能耐受更强化治疗的患者使用双重免疫检查点抑制。然而，在缺乏头对头的数据的情况下，很难强有力地证明一种选择比另一种更好。在肿瘤内科学中，与患者就一种方案的潜在风险和益处进行深思熟虑的讨论，对于知情决策和良好的患者护理至关重要。
参考文献：（上下滑动查看更多）
1. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med. 2010;363(8):711-723.
2. Wei SC, Duffy CR, Allison JP. Fundamental mechanisms of immune checkpoint blockade therapy. Cancer Discov. 2018;8(9):1069-1086.
3. Joseph RW, Shillington AC, Macahilig C, et al. Factors associated with immunotherapy selection in patients with advanced melanoma. Immunotherapy. 2018;10(16):1361-1369.
4. Boland CR, Goel A. Microsatellite instability in colorectal cancer. Gastroenterology. 2010;138(6):2073-2087.e3.
5. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20(20):5322-5330.
6. Morris VK, Kennedy EB, Baxter NN, et al. Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2022 :JCO2201690. Epub ahead of print.
7. Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-2520.
8. Tougeron D, Sueur B, Zaanan A, et al; Association des Gastro-entérologues Oncologues (AGEO). Prognosis and chemosensitivity of deficient MMR phenotype in patients with metastatic colorectal cancer: an AGEO retrospective multicenter study. Int J Cancer. 2020;147(1):285-296.
9. André T, Shiu K-K, Kim TW, et al; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218.
10. Lenz H-J, Van Cutsem E, Luisa Limon M, et al. First-line nivolumab plus low-dose ipilimumab for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer: the phase II CheckMate 142 study. J Clin Oncol. 2022;40(2):161-170.
