编者按：mCRC的特征在于特殊驱动基因组突变，包括BRAF、KRAS和TP53基因突变。KRAS G12C突变见于约3%的转移性结直肠癌，与一线化疗反应持续时间更短相关，临床预后较差。英国皇家马斯登癌症中心的Justin Mencel博士和Ian Chau博士在下文中对KRAS G12C突变型结直肠癌靶向治疗的进展和未来研究方向进行了综述。
结直肠癌（CRC）是全球第二常见的癌症，美国每年有超过150000 例新发癌症诊断。[1] 大约40%的病例表现为新发转移性结直肠癌 （mCRC），对全球患者造成巨大负担。mCRC的特征在于特殊驱动基因组突变，包括BRAF、KRAS和TP53基因突变。40%的转移性结直肠癌患者可见KRAS突变，并导致抗EGFR抗体的耐药性。[2-4]针对特定转移性结直肠癌相关驱动异常的靶向药物的开发正在迅速发展，BRAF靶向治疗（西妥昔单抗和恩可拉非尼联合或不联合比尼美替尼）现在用作BRAFV600E突变转移性结直肠癌的二线和后续治疗，仅占转移性结直肠癌的10%。[5]因此，迫切需要开发针对其他基因组驱动因素的有效药物，包括更频繁发生突变的KRAS基因。
.jpg)
Justin Mencel博士
KRAS突变与多种下游途径的组成性激活有关，包括触发和促进致癌作用的RAF-MEK-ERK和PIK3/mTOR途径。几项旨在抑制KRAS突变的研究未能提供疗效。随着时间的推移，基于计算机模拟的KRAS突变结构计算分析的发展导致了特异性的潜在临床有效抑制剂的开发。大多数 KRAS突变位于外显子12中，特别是G12D，占所有KRAS突变的30%。KRASG12C突变见于约3%的转移性结直肠癌，占所有 KRAS突变的7%。与非KRASG12C突变相比，KRASG12C突变与一线化疗反应持续时间更短相关。[7,8]这些突变的特征在于甘氨酸在第12位被氨基酸取代为半胱氨酸，从而产生一种功能失调的，组成型激活的KRAS蛋白，该蛋白驱动肿瘤发生。这一发现在变构口袋（switch-II口袋）中发现了一个潜在的可靶向基序，可以用特定药物抑制，捕获活化的KRAS蛋白并将其切换到失活状态。
.jpg)
Ian Chau博士
KRASG12C 抑制剂作为转移性结直肠癌的单药治疗
目前，已经开发出2种靶向KRAS G12C突变的抑制剂，在KRASG12C突变肿瘤中具有有希望的活性：sotorasib和adagrasib。这些抑制剂的疗效存在差异，很大程度上取决于起源组织。例如，在1期CodeBreaK-100篮子研究中，与转移性结直肠癌（ORR 7.1%）相比，索托拉西布作为单药治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌的疗效更高（ORR 32.2%）。[9]扩展的2期 CodeBreaK-100 研究评估了单药治疗sotorasib治疗化疗难治性KRASG12C 突变mCRC（62名患者），反应率极小（<10%）。[10]然而，大多数患者实现了疾病控制（疾病控制率为82.3%），预示着这些患者获益信号。在1/2期 KRYSTAL-1研究中，阿达格拉西布在类似患者队列（45 名患者）中被评估为单药治疗，提供了有希望的反应率（ORR 22%）。[11]目前尚不清楚与CodeBreaK-100研究相比，KRYSTAL-1中观察到更多的反应率的原因。然而，与索托拉西相比，阿达格拉西布可能具有更高的口服生物利用度和更长半衰期的优先药代动力学。[12]这些因素是否有助于两种药物之间的临床差异尚不清楚。
.jpg)
图1 KRAS抑制剂单药治疗和与EGFR抑制联合治疗KRASG12C转移性结直肠癌的比较
单药KRASG12C抑制剂的反应似乎存在差异，提示耐药性因素的存在。对KRASG12C抑制的原发性耐药很少见，但人体细胞体内研究表明，对KRAS的依赖程度因不同的肿瘤类型而异，有多种途径包括PI3K/AKT/mTOR途径的上调，触发对KRAS抑制的抵抗。[13,14]与单独使用 KRAS 抑制相比，在这些细胞系中抑制替代途径（使用 mTOR-、CDK4/6 和 SHP2 靶向剂）似乎增强了反应。[15]然而，尽管少数患者对单药KRASG12C抑制有反应，但大多数患者将实现疾病控制，这表明转移性结直肠癌具有一定程度的内在敏感性。反应持续时间相对较短，可能是由于驱动肿瘤生长并导致获得性耐药的非KRAS依赖性途径的上调。在CodebreaK-100中，额外的突变分析显示，获得性治疗耐药主要是由受体酪氨酸激酶基因家族内的突变驱动的，包括EGFR、ERBB2、KIT和ROS1。继发性BRAF突变见于5%以下的患者。[16]
然而，问题仍然存在：鉴于KRAS被抑制时产生的复杂以及相互作用的上调途径，我们如何才能最好地治疗这种疾病？几项已完成和正在进行的临床试验旨在解决这个问题。
靶向增强的上游EGFR信号传导作为对KRASG12C抑制剂耐药的机制
增强的上游EGFR信号传导已被证明在索托拉西布和阿达格拉西布抑制KRAS后发生，并且可以作为治疗靶向。[17]KRAS与EGFR抑制剂组合的基本原理是，这种疗法可能会克服耐药机制，以促进对这种驱动突变的更持久和有效的阻断。这在BRAFV600E mCRC的治疗中也可见一斑，单药BRAF抑制剂触发EGFR和MEK的上游激活，当这些途径在抑制BRAF的同时受到抑制时，反应会得到改善。
2期CodeBreaK-101研究调查了索托拉西布与帕尼单抗在KRASG12C突变型mCRC中的疗效（26例患者）。[18]这项非比较研究证实了这种组合的疗效（ORR 33%）。目前正在研究这种组合与化疗难治性环境中的标准化疗进行比较（NCT05198934）。KRYSTAL-1 1/2期研究调查了西妥昔单抗与阿达格拉西布在KRASG12C突变型mCRC（32名患者）中的应用，达到了令人印象深刻的ORR（46%）和100%的疾病控制率。[19]重要的是，当EGFR抑制剂与KRASG12C抑制剂联合使用时，增加的毒性很小。矛盾的是，阿达格拉西布单药治疗的3~4级毒性为34%，而阿达格拉西布联合西妥昔单抗为16%。阿达格拉西布与西妥昔单抗正在二线随机KRYSTAL-10研究中研究（NCT04793958）。这些3期随机对照试验的结果可能会改变KRASG12C突变型转移性结直肠癌的治疗格局。然而，这些药物是否应该在化学难治性环境中使用呢？特别是我们知道多种途径有助于耐药性的产生，并且有可能随着时间推移而发展出新的亚克隆突变并导致对这些高度靶向药物的耐药性。还需要在KRASG12C一线进行研究以调查这种可能。
展望未来：克服对KRASG12C抑制剂耐药的其他机制
替代耐药机制在与EGFR信号分离的途径中的贡献是其他正在进行的试验的主题。CodeBreaK-101伞形研究正在评估索托拉西布与MEK、CDK4/6和mTOR抑制剂联合使用，旨在克服不同的旁路阻力机制（NCT04185883）。索托拉西与MEK抑制剂曲美替尼联合治疗转移性结直肠癌相对安全有效。[20]SHP2是一种酪氨酸磷酸酶，可激活RAS-ERK信号转导。SHP2抑制剂（如TNO155）可以提供抗肿瘤作用并克服KRASG12C突变型mCRC中的耐药性，在CodeBreaK-101研究中也正在与sotorasib联合使用。
将抗PD-1/PD-L1药物与索托拉西布和阿达格拉西布联合使用可以增强任何一种药物的抗肿瘤作用。Sotorasib已被证明通过触发和募集肿瘤浸润淋巴细胞来刺激促炎肿瘤反应。[21]这一临床前证据导致了CodeBreaK-101 研究中索托拉西与阿替利珠单抗的联合治疗。
KRASG12C抑制剂单药治疗提供的益处微乎其微，可以通过阻断驱动细胞生长的其他途径（例如EGFR抑制）来增强反应。有多个正在进行的试验评估这种药物和其他靶向药物与KRAS抑制的联合使用。通过循环肿瘤DNA基因组测序提供了肿瘤基因组的实时捕获，克服了组织活检中的异质性，并且经常被纳入使用KRASG12C抑制剂的试验中。鉴于其非侵入性，这种方法通常受到患者的首选。然而，必须考虑识别肿瘤微环境与肿瘤基因组之间的相互作用，特别是在发现潜在可操作的新型免疫疗法时。
尽管KRASG12C突变仅占一小部分转移性结直肠癌患者，但考虑到转移性结直肠癌的全球负担，开发多种有效且安全的KRASG12C靶向药物仍是转移性结直肠癌治疗的一个重要里程碑。
▌参考文献（上下滑动查看更多）
1. National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Colorectal Cancer 2022. Accessed December 8, 2022.
2. Dienstmann R, Connor K, Byrne AT; COLOSSUS Consortium. Precision therapy in RAS mutant colorectal cancer. Gastroenterology. 2020;158(4):806-811.
3. Karapetis CS, Khambata-Ford S, Jonker DJ, et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2008;359(17):1757-1765.
4. Tortola S, Marcuello E, González I, et al. p53 and K-ras gene mutations correlate with tumor aggressiveness but are not of routine prognostic value in colorectal cancer. J Clin Oncol. 1999;17(5):1375-1381.
5. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632-1643.
6. Salem ME, El-Refai SM, Sha W, et al. Landscape of KRASG12C, associated genomic alterations, and interrelation with immuno-oncology biomarkers in KRAS-mutated cancers. JCO Precis Oncol. 2022;6:e2100245.
7. Henry JT, Coker O, Chowdhury S, et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of KRAS G12C-mutant colorectal cancer. JCO Precis Oncol. 2021;5:613-621.
8. Chida K, Kotani D, Masuishi T, et al. The prognostic impact of KRAS G12C mutation in patients with metastatic colorectal cancer: a multicenter retrospective observational study. Oncologist. 2021;26(10):845-853.
9. Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation. N Engl J Med. 2021;384(25):2371-2381.
10. Fakih MG, Kopetz S, Kuboki Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):115-124.
11. Weiss J, Yaeger RD, Johnson ML, et al. LBA6 KRYSTAL-1: adagrasib (MRTX849) as monotherapy or combined with cetuximab (Cetux) in patients (Pts) with colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. Ann Oncol. 2021;32:5s (suppl; abstr S1294).
12. Goebel L, Müller MP, Goody RS, Rauh D. KRasG12C inhibitors in clinical trials: a short historical perspective. RSC Med Chem. 2020;11(7):760-770.
13. Singh A, Greninger P, Rhodes D, et al. A gene expression signature associated with “K-Ras addiction” reveals regulators of EMT and tumor cell survival. Cancer Cell. 2009;15(6):489-500.
14. Muzumdar MD, Chen P-Y, Dorans KJ, et al. Survival of pancreatic cancer cells lacking KRAS function. Nat Commun. 2017;8(1):1090.
15. Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, et al. The KRASG12C inhibitor MRTX849 provides insight toward therapeutic susceptibility of KRAS-mutant cancers in mouse models and patients. Cancer Discov. 2020;10(1):54-71.
16. Prenen H, Fakih M, Falchook G, et al. SO-39 Evaluation of acquired resistance to sotorasib in KRAS p.G12C-mutated colorectal cancer: exploratory plasma biomarker analysis of CodeBreaK 100. Ann Oncol. 2022;33:4s (suppl; abstr S373).
17. Amodio V, Yaeger R, Arcella P, et al. EGFR blockade reverts resistance to KRASG12C inhibition in colorectal cancer. Cancer Discov. 2020;10(8):1129-1139.
18. Kuboki Y, Yaeger R, Fakih MG, et al. 315O sotorasib in combination with panitumumab in refractory KRAS G12C-mutated colorectal cancer: safety and efficacy for phase Ib full expansion cohort. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S680-S681.
19. Klempner SJ, Weiss J, Pelster M, et al. KRYSTAL-1: updated efficacy and safety of adagrasib (MRTX849) with or without cetuximab in patients with advanced colorectal cancer (CRC) harboring a KRASG12C mutation. Ann Oncol. 2022;33(suppl 7):S808-S869.
20. Ramalingam S, Fakih M, Strickler J, et al. Abstract P05-01: a phase 1b study evaluating the safety and efficacy of sotorasib, a KRAS G12C inhibitor, in combination with trametinib, a MEK inhibitor, in KRAS p.G12C-mutated solid tumors. Mol Cancer Ther. 2021;20(suppl 12):P05-01.
21. Canon J, Rex K, Saiki AY, et al. The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575(7781):217-223.
