本文中，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的Jaffer A. Ajani教授讨论了免疫检查点抑制剂在上消化道肿瘤患者中应用的临床试验。
1、已获批用于治疗HER2阴性上消化道肿瘤的免疫检查点抑制剂（ICIs）有哪些？PD-L1状态在治疗中起什么作用？
AJANI教授：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均被批准用于治疗食管鳞状细胞癌和食管腺癌[1,2]。纳武利尤单抗获批是基于CheckMate 648研究数据（NCT03143153），随后基于CheckMate 649的数据（NCT02872116）获批用于腺癌[3,4]。这两种药物都是在没有考虑CPS或PD-L1状态的情况下获得FDA批准的，我认为这是一个错误。Nivolumab已获批准用于食管腺癌，包括GEJC（胃食管交界处癌）Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和胃癌[1]；而帕博利珠单抗获批仅限于GEJC Ⅰ型[2]。
帕博利珠单抗已被批准用于HER2阳性的局部进展期或不可切除胃癌或GEJC的治疗[2]。纳武利尤单抗被批准用于所有腺癌的治疗，以及不可切除食管鳞状细胞癌，如果患者在一线治疗中未应用过该药物，也可用于这类患者的二线治疗[1]。帕博利珠单抗的一个新适应证是与化疗和曲妥珠单抗联合用于不可切除的转移性HER2阳性肿瘤患者[2]。
对于转移性腺癌，帕博利珠单抗仅限于GEJC Ⅰ型，其也被批准用于鳞状细胞癌。然而，获益仅限于CPS为10的情况，仅有约45%的患者属于这种情况，因此，帕博利珠单抗的应用非常受限。而纳武利尤单抗可以用于所有鳞状细胞癌患者。发表于《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）的一篇论文中，91%的晚期鳞状细胞癌患者呈PD-L1阳性，这类患者似乎都从纳武利尤单抗治疗中获益[3]。
需要指出的是，关于纳武利尤单抗的讨论有很多。美国国家癌症综合网络组现在有32个机构，在成员讨论中一致同意，如果CPS评分≥5，就应该添加纳武利尤单抗治疗；而当PD-L1小于5，包括为0时，就有了争论，一些成员认为这种情况下也应该使用纳武利尤单抗，而一些人也认为不应该使用。
2、请介绍纳武利尤单抗联合化疗的CheckMate 649研究结果
AJANI教授：CheckMate 649研究中，与单独化疗组相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组获得了阴性结果，任何腺癌患者都不应该使用纳武利尤单抗/伊匹木单抗组合。但这是一项大型试验，仅纳武利尤单抗/化疗组和单独化疗组就有1500多例患者，其中大多数是白人，且表现良好。
该研究的主要终点为OS和PFS。试验进行到一半时，研究人员决定将主要终点改为CPS≥5人群的OS和PFS，次要终点包括：PD-L1 CPS≥1人群和全人群的OS，PD-L1 CPS≥10人群的OS，PD-L1 CPS≥1、≥10人群以及全人群的PFS、ORR。
对于PD-L1 CPS≥5的患者，纳武利尤单抗联合化疗组的12个月OS率为57%，而单独化疗组为46%[4]。两组的CPS评分很高，且Kaplan-Meier曲线在很早分离并有拖尾效应。36个月的随访数据显示，拖尾效应仍然显著存在（表1）。因此，看起来，我们完全改变了情况。当与患者及其家属交流时，他们总是问患者治愈的机会有多大，还有活多久。多年来，之前的数据显示所有患者的治愈率为3%，而现在这种情况将会改变。我认为我们将能够告诉他们，如果PD-L1 CPS≥5，可能有15%~18%的治愈机会，这是一个相当大的变化。
表1. CheckMate 649研究中纳武利尤单抗联合化疗 vs. 单独化疗的36个月随访
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3、PFS和缓解率方面的数据如何？
AJANI教授：就PFS而言，大约2个月时存在进展延迟，由于时间尚早，因此看不到拖尾效应。36个月的数据显示，进展曲线开始分开很多[5]。
再来看所有发表的数据。在ITT人群中，也有获益的优势[4]。在PD-L1 CPS≥1人群，纳武利尤单抗联合化疗显示出获益；而这一人群也涵盖了PD-L1 CPS≥5的人群。同样，在所有患者中，我们有PD-L1 CPS≥5的人群，而如果把这部分人群拿出来，假设只关注PD-L1 CPS 0~4的人群，然后你会看到治疗缓解的优势，但你看不到PFS或生存优势[6]。
PD-L1 CPS≥5的人群中，纳武利尤单抗联合化疗的CR率为12%，在全人群中CR率为10%；无论是PD-L1 CPS≥5还是全人群中，单纯化疗的CR率都在7%左右[4]；在PD-L1 CPS≥5人群，纳武利尤单抗联合化疗组的客观缓解率比单纯化疗组高15%，在全人群，纳武利尤单抗联合化疗组的客观缓解率比单纯化疗组高12%，纳武利尤单抗联合化疗的缓解持续时间也更长。
4、临床医生在这样的方案中使用纳武利尤单抗时需注意哪些问题？
AJANI教授：就安全性而言，患者可能会从免疫治疗中获得一些安全性信号，但没有什么值得警惕的。换言之，免疫疗法与化疗联合时，不会加重毒性，大多数患者都能很好地耐受。与单独化疗相比，纳武利尤单抗的肝毒性更常见，当使用纳武利尤单抗治疗时，奥沙利铂可能也会加重肝毒性。
参考文献
1. Keytruda. Prescribing information. Merck Sharp & Dohme Corp; 2023. Accessed February 8, 2023. https://bit.ly/3xdYO1X
2. Opdivo. Prescribing information. Bristol-Myers Squibb Company; 2022. Accessed February 8, 2023. https://bit.ly/40Jx7M5
3. Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al; CheckMate 648 Trial Investigators. Nivolumab combination therapy in advanced esophageal squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2022;386(5):449-462. doi:10.1056/NEJMoa2111380
4. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2021;398(10294):27-40. doi:10.1016/S0140-6736(21)00797-2
5. Janjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): 3-year follow-up from CheckMate 649. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 4):abstr 291. doi:10.1200/JCO.2023.41.3_suppl.291
6. Shitara K, Ajani JA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature. 2022;603(7903):942-948. doi:10.1038/s41586-022-04508-4
