张小田教授：2023 CSCO胃癌诊疗指南转移性胃癌免疫治疗更新解读

23-05-04 肿瘤瞭望消化时讯

编者按：循证决策，指南同行。在中国临床肿瘤学会和北京市希思科临床肿瘤学研究基金会联合主办的2023年CSCO指南会上，北京大学肿瘤医院张小田教授报告了2023 CSCO胃癌诊疗指南中转移性胃癌免疫治疗方面的更新。《肿瘤瞭望》特邀张小田教授详细解析更新亮点和临床治疗难点。

2023 CSCO胃癌诊疗指南更新中，请谈谈转移性胃癌免疫治疗部分的更新亮点以及背后的考量因素有哪些？

张小田教授：近年来，胃癌药物治疗中的免疫治疗取得了极大进展，每年的CSCO胃癌诊疗指南中，免疫治疗都占有重要的一席之地。

2023 CSCO胃癌诊疗指南免疫治疗方面的更新具有如下亮点（表1）：

表1. 一线免疫治疗更新要点

（引自讲者报告幻灯）

更新一：

基于RATIONALE-305研究，在一线治疗中，将替雷利珠单抗联合化疗在TAP≥5%的人群中进行了1A类证据/Ⅰ级推荐。替雷利珠单抗是写入CSCO胃癌诊疗指南、由我国自主研发的第三个PD-1单抗，这一更新在中国指南中体现了我国自主研发的新药在全球进行的临床研究证据，也体现了我国自主研发的新药的先进性，以及我国临床研究被世界认可。我们期待未来有新的全人群数据公布。

在胃癌精准诊疗中，精准诊断是第一步。我们有时面临PD-L1检测判读的挑战。目前为止，我们尚无充分、成熟的证据证明CPS 1和TAP 5%之间具有绝对一致性，然而，从细胞计数法和细胞面积法，我们可以看到在不同瘤种之间存在差别。这也是未来临床和病理医生需深入讨论的问题。

更新二：

基于ATTRACTION-4研究，增加S-1+奥沙利铂联合纳武利尤单抗作为免疫联合化疗一线治疗的Ⅲ级推荐。在纳武利尤单抗已作为胃癌一线治疗的I级推荐被写入指南，之所以还要进行这样的Ⅲ级推荐，是为了给中国广大临床医生在一线中广泛应用替吉奥这一骨干化疗药物提供充分、合理的科学推荐，这也体现了CSCO指南贴近临床实践的可推广性。

更新三：

在胃癌免疫治疗中，补充了Claudin 18.2 CAR-T证据来源。这一更新是基于2022年ASCO年会上报告的一项Claudin 18.2阳性胃癌患者队列的Ⅰb期研究（Changsong Qi. et al. ASCO 2022. #Abs.4017），该研究中，CAR-T细胞治疗ORR达到61%，中位PFS为5.6个月，中位OS为10.8个月。尽管如此，我们仍然认为PFS还需进一步延长，并呼吁全国同道尽力在最短时间内高质量完成Claudin 18.2 CAR-T的确证性研究，以使我国自主研发的这一突破性免疫疗法在中国首先获批。2024年胃癌免疫治疗大有可期，期待KEYNOTE-859研究、基石药业PD-L1单抗相关研究数据以及其他“靶+免+化”联合疗法的新数据。

2023 CSCO胃癌诊疗指南中，对于TAP≥5%的转移性胃癌患者，1A类推荐XELOX联合替雷利珠单抗治疗。您如何看待TAP在胃癌免疫治疗中的应用价值？

张小田教授：临床和病理专家们一直在探讨最优的肿瘤标志物或生物标志物检测方法。明确的观点认为，临床治疗的结局是判断的金标准。以细胞面积法为代表的TAP，以及以细胞计数法来计算的CPS评估可能在不同瘤种中有不同的考虑，可能有的细胞小而密，有的细胞大而散，作为一个异型性的处于增生失控状态的肿瘤细胞，背后的分子机制会驱动其扩增、增殖、转移的方式和侵袭方式。目前我们尚无法判断TAP与CPS相比孰优孰劣，但我们可以对一个标志物的表达尽量多层次评估并进行优化。

PD-L1在肿瘤细胞的表达在治疗过程中会发生动态性变化，而在免疫细胞中对PD-L1表达的要求与在肿瘤细胞中虽有所不同，但其同样存在时空异质性。因此，基于PD-L1表达这一个问题，无论是TAP还是CPS都要考虑到时空异质性的特点。除PD-L1之外，一些驱动基因（例如HER2、MET、FGFR2）的变异形式并不仅限于一种，可能包括蛋白水平、基因水平（扩增、突变等）。因此，当对一个标志物研究得越来越深入时，可能才会发现哪个是真正与临床结局最相关的模型。TAP体现了临床和病理医生协同回答临床问题、以临床结局作为病理检测生物标志物诊断试剂盒的判读金标准。

在临床实践中，胃癌免疫治疗还存在哪些难点？

张小田教授：免疫治疗时代很多胃癌患者实现了治愈，学术会议交流上也不乏胃癌肝转移肿瘤负荷在80%以上的患者手术后无瘤状态达到5年以上的病例，今后这样的病例会越来越多。

胃癌免疫治疗仍存在很多难点，包括：为什么dMMR/MSI-H患者还会发生原发耐药？

· 为什么在有些患者未找到其确定的标志物，免疫治疗仍然有效？

· 是否存在超越PD-1单抗的新药？如果有，这些新药研发背后的机制和逻辑是什么？

· 为什么不同肿瘤会有不同的肿瘤免疫微环境？

· 基于我们对肿瘤免疫微环境的认知，是否可将每一个胃癌患者划归到某一个亚类，并对这一特定性人群进行描述，从而确定适合该特定人群的免疫治疗？

总之，基于更加精准的免疫微环境的刻画，探索更合理的免疫治疗的联合策略，或者进行新药研发，在一线扩大疗效，在二线逆转耐药，是极具吸引力的课题。我们需逐步攻克这些课题，并运用研究成果逐步帮助临床实践中的患者和医生。