陈功教授：2022老年结肠癌的辅助化疗——我的思考与实践

23-05-05

第二十五届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会上，中山大学附属肿瘤医院陈功教授带来了“老年结肠癌的辅助化疗”精彩报告。本文对报告的精彩内容进行介绍。

背景

肠癌是我国第二大常见恶性肿瘤，根据2022年赫捷院士团队公布的国家癌症中心统计的全国常见恶性肿瘤流行病学数据，我国肠癌中位年龄为65岁。

辅助化疗是结直肠癌尤其是结肠癌非常重要的治疗策略，给患者带来明显获益。而既往研究对65岁及以上老年人的关注较少，尚无充足的临床研究证明老年结肠癌辅助化疗的益处。

从辅助化疗进入5-FU时代，到后5-FU时代即6个月奥沙利铂时代，再到后IDEA时代，经过30年研究，我们在结肠癌辅助化疗领域解决了如下几个核心问题：①哪些患者群体需要辅助化疗；②用什么做辅助化疗；③辅助化疗应该何时用？用多久？

对于老年肠癌患者群体，我们要解决的核心问题

老年人能否从辅助化疗中获益？如果能够获益，氟尿嘧啶（5-FU）单药或5-FU联合奥沙利铂方案是否能获益？

老年人辅助化疗安全性/耐受性问题：与年轻人相比情况如何？不同药物方案如何选择？

标志物（免疫评分、ctDNA / MRD）指引下的个性化辅助治疗决策

一老年人能否从辅助化疗中获益？

meta分析结果验证了5-FU时代辅助化疗对Ⅲ期结肠癌患者的生存益处

2001年美国Sargent等在NEJM上发表一项包括7项研究的meta分析，共纳入3351例结肠癌患者，其中15%的患者≥70岁。研究显示，无论是对于≤70岁还是＞70岁以上的患者，辅助化疗（5-FU+Lev/LV）相比单纯手术，都能够带来明显的生存获益（图1），这提示老年结肠癌患者在身体耐受的情况下能够从5-FU辅助化疗中获益[1]。

图1. 不同年龄组辅助化疗对比单纯手术的无复发生存

奥沙利铂辅助化疗时代，老年患者是否获益的思考

2009 ASCO年会上公布的另一项meta分析，纳入ACCENT数据库6项研究超过1.25万患者（17%的患者≥70岁），对比了辅助治疗新方案与5-FU/LV静脉推注的疗效。其中，对基于奥沙利铂治疗的研究分析显示，从无病生存（DFS）、总生存（OS）、至复发的时间（TTR）方面来看，<70岁患者从奥沙利铂明显获益，而≥70岁患者并未获得与<70岁患者同等的益处（表1）[2]。

表1. 基于奥沙利铂治疗方案的疗效

引出的思考1：老年患者从奥沙利铂的获益到底有多大？

进一步分析其中的MOSAIC研究，FOLFOX4 vs. LV5FU2的疗效优势并未在≥65岁患者中体现（图2）[3]，提示老年患者或不一定能从奥沙利铂辅助治疗中获益。

图2. MOSAIC研究中不同年龄患者的DFS

分析其中的原因，对MOSAIC研究中≥70岁患者进行亚组分析[4]，结果显示：

①接受FOLFOX4辅助化疗的亚组患者严重不良事件发生率较LV5FU2亚组增加一倍（30% vs. 15%，P=0.018），提示对于老年患者，我们需特别重视其辅助化疗的安全性。

②≥70岁患者一旦出现肿瘤复发转移，LV5FU2亚组接受后续一线或二线治疗的患者比例更高，而FOLFOX亚组患者接受系统性治疗的比例明显更少；

③在≥70岁的患者中，剔除第二原发癌因素，只考虑第一原发癌患者的RFS，患者从奥沙利铂获益是明显的；

④MOSAIC研究最终结果显示，对于奥沙利铂治疗的70~75岁患者，无论DFS、RFS还是OS都有获益，不过由于病例数较少，获益并无统计学差异；而从数值上看，RFS获益最大（图3）[5]。

图3. MOSAIC最终结果：≥70岁亚组分析

引出思考2：老年患者并非完全不能从奥沙利铂辅助化疗获益，可能与配伍有关

交叉对比三项含奥沙利铂的研究，虽然MOSAIC研究中≥70岁患者接受FOLFOX（5-FU静输+奥沙利铂）方案的获益明显较少，但在NO16968研究中，接受XELOX（口服卡培他滨+奥沙利铂）方案的患者无论是<70岁还是≥70岁，DFS和OS均获益（表2）[5-7]。这提示我们在老年患者中，可能不同化疗药物方案的获益存在差别，可能口服卡培他滨这种新的剂型与静脉使用的5-FU相比有一定优势。

表2. 含奥沙利铂研究间交叉对比：年龄与疗效

2012年一项对来自四个数据系统（SEER、NYSCR、CanCORS、NCCN）5489例>75岁的Ⅲ期结肠癌患者的meta分析中，对SEER数据库4226例患者的分析显示，奥沙利铂对老年人有一定获益（图4）[8]。

图4. 奥沙利铂对老年患者的获益

综合以上信息，2013年NCCN指南中指出，≥70岁患者在5-FU/LV的基础上加用奥沙利铂的获益没有被证实[9]。2012年EMSO指南中，对于>70岁的Ⅱ期或Ⅲ期患者，如果生物学年龄更年轻（younger biological age，一般健康状况良好）可推荐5-FU联合奥沙利铂，如果体力状况不好，则推荐5-FU单药化疗[10]。

二老年人辅助化疗安全性/耐受性问题

近十年来，我们的推荐是老年患者只要身体状况允许都应该进行辅助化疗，但近来一些研究提示，老年结肠癌患者辅助化疗的耐受性和安全性相对于年轻患者更差。

老年患者 vs. 年轻患者

2022 ESMO年会上公布的ACCENT/IDEA汇集分析[11]，纳入12项研究3万余例患者，其中Ⅲ期结肠癌患者有1.7万多例，≥70岁的患者4278例（42%）。该研究结果提示：

· ≥70岁与<70岁患者相比，接受辅助化疗的依从性有明显差异

≥70岁患者更多出现治疗的早期中断（即达不到辅助化疗周期数的75%就中止治疗：21.9% vs. 15.2%，P<0.001）；相对剂量强度（RDI）减弱，氟化嘧啶RDI<80%的患者比例为39.6% vs. 28.6%（≥70岁者 vs. <70岁者）（P<0.001），奥沙利铂RDI<80%的患者比例为52.7% vs. 42.9%（P<0.001）。

· ≥70岁患者较<70岁患者更容易出现3~4级的化疗毒副反应

就FOLFOX方案而言，血小板减少在≥70岁患者更常见（2.5% vs. 1.7，P=0.04）；就CAPOX方案，≥70岁患者更多出现腹泻（14.2% vs. 11.3%，P=0.02）、黏膜炎（1.1% vs. 0.3%，P=0.02）和中性粒细胞减少（12.1% vs. 9.6%，P=0.03）。

或许是由于上述原因，这项大样本量的ACCENT/IDEA汇集分析显示，在Ⅲ期结肠癌患者中，FOLFOX/CAPOX治疗无论是3个月还是6个月，在至疾病复发的时间（TTR）方面，<70岁组和≥70岁组并无显著差异；而在DFS、OS方面，<70岁患者显著好于≥70岁组。对IDEA研究≥70岁亚组分析显示出类似的结果。

上述结果提示，在Ⅲ期结肠癌中，老年患者较年轻患者化疗的风险更高，从而使化疗的预期获益大打折扣。

不同药物方案的选择

5-FU各种给药方式具有不同的毒副反应谱：静脉输注较推注给药毒性明显减少，尤其是口腔炎、腹泻和骨髓毒性，但会增加手-足综合征；口服给药安全性与持续输注相当。

含奥沙利铂方案的毒性比较：应用FOLFOX方案更容易出现粒细胞减少，而应用CAPOX方案发生腹泻和手足综合症的频率更高（图5）[12-14]。因此，临床上应根据老年患者的特征量身定制化疗方案。

图5. 三种含奥沙利铂方案的毒性比较

三标志物指引的个性化辅助治疗决策

老年患者对化疗的耐受性差、毒性差，因此对老年患者进行辅助化疗时，我们更有必要做到精准。未来的精准治疗有赖于免疫评分、循环肿瘤DNA（ctDNA）等新型标志物。

免疫评分

Immunoscore®由法国免疫学家Galon教授团队开发，通过检测肿瘤中心（CT）和肿瘤浸润边缘区（IM）的CD3和CD8细胞密度，量化评估给出分值，从而计算免疫评分。免疫评分越高，代表肿瘤和宿主的免疫应答比较好，预后好，复发风险低。免疫评分被广泛用于评估结肠癌的预后。免疫评分高的临床高风险Ⅱ期患者与临床低风险患者有同样好的临床结局。

2019年ASCO GI研讨会上，GALON团队发表的针对≥70岁的Ⅱ期结肠癌患者的研究中，根据是否接受化疗、免疫评分高或低，将纳入的679例患者分成4组，免疫评分高且未接受辅助化疗的患者5年TTR更好（图6）[15]，为未来将免疫评分用于老年结肠癌的辅助化疗策略提供了有意义的临床指导。

图6. 根据免疫评分和是否化疗分组，Ⅱ期结肠癌患者的TTR

微小残留病灶（MRD）

MRD是评估肿瘤是否“清零”的新标准，评估根治性治疗后复发风险的新标准。2021年免疫评分和用于评估MRD的ctDNA被写入NCCN指南，希望这些检测方法能够提供预后和预测信息，以帮助Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者的辅助治疗[16]。

结肠癌国内研究CALIBRATE CRC：由徐瑞华教授牵头，在复旦大学附属肿瘤医院、中山大学附属肿瘤医院、浙医二院三个中心开展，2017年9月至2020年3月共纳入240例Ⅱ-Ⅲ期结肠癌患者，研究显示，手术后、辅助化疗后及持续动态监控ctDNA阳性的患者较阴性患者的复发风险显著提高（图7）[17]。

图7. Ⅱ~Ⅲ期肠癌术后ctDNA对无复发生存及TTR的影响

因此美国NCCN白皮书指出，未来我们可以在常规临床病理分期之外引入MRD的概念[18]，MRD阴性患者预后好，对这类患者就做“减法”，在进行老年患者辅助化疗决策时也应如此。目前，全球的临床研究在设计时均遵循ctDNA指导的辅助治疗策略（图8）。

图8. ctDNA指导治疗方案调整及辅助治疗临床研究策略的制定

CIRCULATE-Japan研究也提示，术后ctDNA阳性结肠癌患者可从术后辅助治疗中获益，而术后4周ctDNA阴性患者（高危Ⅱ和Ⅲ期）未从辅助治疗中获益[19]。

四 2022老年结肠癌辅助化疗：我的实践

老年结肠癌患者是一个很重要的群体，对这一人群辅助化疗推荐普遍要比年轻患者降一个等级，详见表3。

表3

解读：

Ⅱ期结肠癌：

对于低危（dMRR）患者：不化疗；

对于普危（pMMR）患者：如果体力状况（PS）好，考虑卡培他滨或FU/LV单药6个月；如果PS差，单纯观察；

对于高危T4患者：如果PS好，考虑卡培他滨6个月，如果PS差，卡培他滨3个月；对于其他具有临床高危因素的患者，只有其PS好，才考虑卡培他滨6个月；

Ⅲ期结肠癌

对于低危（T3N1）患者：如果PS好，考虑CAPOX方案3个月，如果PS差，考虑卡培他滨6个月；

对于高危（T4或N2）患者：如果PS好，尽量争取CAPOX方案6个月；如果PS差，则卡培他滨6个月。

五总结

在为老年患者选择辅助化疗方案时，虽然年龄不一定作为一个限制因素，但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注。

老年人对化疗的耐受性差，毒性反应明显，因此：

①化疗过程中应给予老年患者更多关爱、积极宣教，对症治疗，使辅助化疗更加完善。

②根据老年患者的特征，选择不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。

③综合各项研究数据表明，我们不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂，但在老年患者中其化疗配伍（即是使用FOLFOX还是使用XELOX）确实值得商榷。

④新型口服氟尿嘧啶制剂（如卡培他滨）可能因为较好的耐受性和安全性，从而更好地保证了疗效。需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。

未来，新型的肿瘤标志物（包括免疫评分、MRD）可能是更好的生物标志物，有利于临床对患者更加精准分层，免疫评分、MRD指引下的个性化决策有利于进一步优化老年结肠癌患者的辅助治疗。

▌参考文献（上下滑动查看更多）

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