编者按：胃和胃食管结合部（G/GEJ）癌是全球第五大最常见的新诊断恶性肿瘤，也是第四大癌症相关死亡原因[1]。2016年，中国约有40万例患者被诊断为G/GEJ癌，有28.9万例患者死于G/GEJ癌[2]。此外，中国近一半的胃癌在诊断时处于Ⅲ期或Ⅳ期[3]。尽管最近多学科或多模式治疗取得了进展，但局部晚期患者的预后仍然较差，中位总生存期（OS）仅为34.4个月，5年OS仅为38.7%[4]。

从2019年7月20日至2021年10月10日，筛选了42例符合条件的患者，其中8例因拒绝参与(n=4)、腹膜转移(n=3)和严重皮疹病史(n=1)而被排除。最终，共纳入34例患者，中位年龄为65.5岁（58～68）。其中男性28例（82.4%），ECOG PS 0分26例（76.5%）。31例（91.2%）为胃癌，3例（8.8%）为胃癌。Bormann Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型分别为3例（8.8%）、18例（52.9%）、7例（20.6%）、6例（17.7%）。

患者接受一个周期的信迪利单抗（PD-1抑制剂）和化疗（替吉奥和白蛋白结合型紫杉醇），随后5周的信迪利单抗+cCRT，之后再接受一个周期的信迪利单抗和化疗。在一至三周内安排手术，并给予三个周期的信迪利单抗+化疗辅助治疗。主要终点是病理完全缓解，次要终点包括无病生存期（DFS）、主要病理反应、R0切除率、总生存期（OS）、无事件生存期（EFS）和安全性。

34例入组患者中有13例（38.2%）达到病理完全缓解（95%CI：22.2～56.4）（图1）。中位DFS和EFS分别为17.0个月（95%CI：11.1～20.9）和21.1个月（95%CI：14.7～26.1），未达到中位OS, 1年OS率为92.6% (95%CI：50.1%～99.5%)（图2）。17例（50.0%）患者术前出现≥3级不良事件。在预先指定的探索性生物标志物分析中，基线时的CD3+ T细胞、CD56+ NK细胞和M1/M1+M2样巨噬细胞浸润与病理完全缓解相关。这些结果显示，信迪利单抗+cCRT作为局部晚期G/GEJ腺癌围手术期治疗具有有希望的疗效和可管控的安全性。

图1. 治疗反应(n=34)（引自nature communications）

图2. 患者的生存结局，（A）无病生存期，（B）无事件生存期，（C）总生存期（引自nature communications）

讨论与结论

免疫治疗加cCRT在G/GEJ癌围手术期治疗中的作用尚不明确。在这项研究中，研究者评估了新辅助信迪利单抗和cCRT后胃切除术和辅助信迪利单抗和化疗对局部晚期G/GEJ癌患者的疗效和安全性。研究结果符合预先指定的主要终点，pCR率为38.2%。共有79.4%的患者实现了MPR，所有患者均接受了R0切除术。中位DFS和EFS分别为17.0个月和21.1个月。此外，生物标志物分析显示，基线时基质中CD56+和CD56dim NK细胞水平与病理反应相关。

在新辅助治疗中，CROSS试验报告在食管或GEJ腺癌患者中的pCR率为23%，而POET试验报告在食管或GEJ腺癌患者中的pCR率为15.6%[10]。TOPGEAR试验的中期结果表明，术前放疗和强化化疗对绝大多数患者是安全的，没有额外的治疗毒性或手术并发症[11]。

本研究中有13例患者出现pCR，其发生率显著高于原假设(38.2% vs. 15.0%，P=0.001)，也高于既往研究[12]。cCRT联合免疫治疗可能会获得更好的结果。在肿瘤T分期较晚期（T3,29.4%；T4,71.7%）和较高的淋巴结转移比例（N2～3, 97.1%）的患者中，相对较高的pCR率表明信迪利单抗联合cCRT治疗局部晚期G/GEJ腺癌的疗效令人鼓舞，需要进一步在未来的研究中验证。

本研究中新辅助治疗期间最常见的TEAE是骨髓抑制，其次是恶心或呕吐和皮疹。共有17例患者经历了可控的≥3级不良事件，其中最常见的是骨髓抑制。1例患者因进食不当发生Ⅱ级吻合口瘘手术并发症，既往研究也报道了10.3%（3/29）的患者发生吻合口瘘[13]。本研究病例经禁食和对症治疗7天后恢复，未进行第二次手术。没有额外的安全性问题，提示信迪利单抗联合cCRT是安全可行的。但是，本研究存在局限性。第一，是一项单臂试验。第二，样本量有限。第三，没有评估长期疗效等。

总之，这项多中心、单臂、Ⅱ期试验的结果显示，信迪利单抗联合cCRT在局部晚期G/GEJ癌的围手术期治疗中显示出良好的疗效和可控的安全性。需进一步验证此方案的有效性和安全性。

参考文献

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