编者按: 伊马替尼是治疗胃肠道间质瘤（GIST）的一线用药，然而耐药性为临床治疗带来了巨大挑战，指南指出增加伊马替尼的剂量可对抗耐药提高PFS，血药浓度和临床预后有确切的相关性。那么在中国患者中是否也存在这种相关性？在第15届国际胃癌大会（IGCC 2023）的“GIST & Neuroendocrine tumor & Pathology”专场，来自南京医科大学第一附属医院普通外科的徐皓教授报告了在中国晚期GIST患者中伊马替尼谷浓度对患者临床预后的影响。
胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道间叶源性肿瘤，占所有胃肠道肿瘤的不到1%。大多数GIST表现为惰性病程，是偶然发现的，但有些GIST具有侵袭性，出现早期播散。GIST可起源于消化道任何部位（从食管到直肠）。GIST最常见的原因是KIT或血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα）突变。伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可持续抑制KIT和PDGFRα基因突变， 是GIST患者围手术期和晚期患者的一线治疗方案。但耐药性是伊马替尼临床实践中的巨大挑战，耐药性产生的中位时间为20~22个月。包括B2222、S0033、SSGXVIII/AIO在内的临床试验和指南均提示增加伊马替尼剂量可对抗首次耐药从而提高PFS，伊马替尼的血药浓度和临床预后有确切的相关性。因此监测伊马替尼的血药浓度很重要，特别是谷浓度。另外不同种族之间，药物谷浓度对伊马替尼作用的影响存在差异。2009年美国、加拿大、芬兰进行的多中心B2222研究，结果显示，伊马替尼谷浓度小于1100 ng/ml可缩短PFS并减少临床获益。2016年法国的一项真实世界的前瞻性研究结果显示，伊马替尼谷浓度760 ng/ml是真实世界PFS延长的阈值。那么伊马替尼谷浓度对中国患者的影响又如何呢？2014年中国进行了一项前瞻性队研究，共入组了181例GIST患者，其中95例患者为手术无法切除或复发，本次主要是对这95例患者的数据进行分析。截止数据分析时，23例患者疾病进展，72例患者疾病未进展。伊马替尼使用剂量分别为300 mg、400 mg和600 mg。临床数据提示，与KIT外显子11突变患者相比，KIT外显子9突变患者的预后更差，而伊马替尼600 mg的开始剂量适用于KIT外显子9突变的患者，为了使研究结果更具有说服力，因此本次分析中排除了这些患者，实际分析81例患者，其中300 mg组11例，700 mg组70例。
结果显示，随着伊马替尼剂量的增加，血药浓度显著增加，300 mg剂量组谷浓度为1017±177.9 ng/ml，400 mg剂量组为1385±64.31 ng/ml，600 mg剂量组为2911±291.5 ng/ml，各组之间血药浓度差异具有显著性（P<0.05）（图1）。
图1. 伊马替尼不同剂量谷浓度的分布
(引自讲者报告幻灯片)
分析患者的预后情况发现，疾病未进展患者的伊马替尼谷浓度（1392±69.57 ng/ml）似乎高于疾病进展患者(1121±124.9 ng/ml），但二组比较没有显著差异（图2）。该结果与JCO2009研究的报道一致（1155 ng/ml vs. 1446 ng/ml）。
图2. 疾病进展患者与无进展患者的谷浓度
(引自讲者报告幻灯片)
Grid Search算法显示，影响GIST患者PFS的HR值的伊马替尼谷浓度阈值为750 ng/ml（图3）。伊马替尼不同剂量患者谷浓度的分布情况如图4所示，根据谷浓度750 ng/ml，将患者分为两组：Q1组（≤750 ng/ml）和Q2组（>750 ng/ml）。
图3. Grid Search算法：伊马替尼谷浓度与PFS的HR值的相关性
(引自讲者报告幻灯片)
图4. 根据谷浓度阈值750 ng/ml将患者分为两组
(引自讲者报告幻灯片)
分析谷浓度对患者PFS的影响发现，Q1组PFS中位值为20个月，而Q2组PFS中位值为66个月，两组比较差异具有显著性（P<0.001）（图5）。
图5. 伊马替尼不同谷浓度对PFS的影响
(引自讲者报告幻灯片)
小结
本研究结果显示伊马替尼谷浓度与晚期GIST患者PFS密切相关，伊马替尼谷浓度>750 ng/ml的中国晚期GIST患者其PFS显著延长。因此，建议在GIST患者治疗期间监测伊马替尼血药浓度。
