肿瘤瞭望消化时讯

上海复旦大学中山医院任正刚教授团队发现PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合HLX04在晚期肝癌中显示抗肿瘤潜力

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编者按：根据一项近期上海复旦大学中山医院的任正刚教授团队发表在国际期刊Liver Cancer上的2期研究结果，PD-1抑制剂斯鲁利单抗和贝伐珠单抗生物类似药HLX04 的组合在既往接受治疗的晚期肝细胞癌患者中表现出有希望的抗肿瘤活性和可控的安全性。


任正刚教授表示：“鉴于抗血管生成药物与免疫检查点阻断的协同作用以及阿替利珠单抗加贝伐珠单抗在一线治疗中的总生存期的获益，我们有理由推测，这两类药物的联合治疗可能在后续治疗中为晚期肝细胞癌患者提供临床益处。在一项I期试验中，斯鲁利单抗加HLX04在晚期或转移性实体瘤患者中耐受性良好。”


这项多中心、开放标签、单臂研究招募了41例既往接受过全身治疗的肝细胞癌患者，分为A组（n = 20）或B组（n = 21），基线数据如表1所示。


表1 患者基线数据


在A组中，患者接受3 mg/kg斯鲁利单抗加5 mg/kg HLX04。在B组中，患者接受3 mg/kg斯鲁利单抗加10 mg/kg HLX04。还有C组（斯鲁利单抗单药治疗）和D组（3 mg/kg斯鲁利单抗10 mg/kg HLX04一线治疗），但在数据截止时，这些组的数据尚不成熟。主要终点是安全性和耐受性。次要终点包括客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）。


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图1 试验设计


安全性

所有患者均至少经历过一次TEAE，A组和B组分别有17例（85.0%）和20例（95.2%）患者出现ADR（表2）。两组TEAEs的发病率大致相当，所有等级中最常见的TEAEs分别为AST升高（A组和B组分别为60.0%和61.9%）、蛋白尿（50.0%和71.4%）和血小板计数下降（50.0%和47.6%）。A组有14例（70.0%）患者，B组有12例（57.1%）患者发生3级以上TEAEs，其中高血压（A组和B组分别为10.0%和14.3%）和PD（10.0%和14.3%）最常见。A组和B组分别有6例（30.0%）和8例（38.1%）患者出现严重TEAEs。在A组和B组中，2名（10.0%）和4名（19.0%）患者分别因TEAEs停用斯鲁利单抗，3名（15.0%）和4名（19.0%）患者因TEAEs停用HLX04。导致斯鲁利单抗和HLX04停药的TEAE包括消化道出血（A组和B组分别为0%和9.5%）、血胆红素升高（5.0%和0）、呼吸衰竭（0和4.8%）、蛋白尿（0和4.8%）、循环衰竭（0和4.8%）和视网膜静脉阻塞（5.0%和0）;此外，还有呕血事件（5.0%和0）导致HLX04停药。A组有2例（10.0%）患者和B组4例（19.0%）患者发生5级TEAEs，5例死亡归因于PD（A组2例，B组3例）;B组中的一名患者因5级呼吸衰竭和循环衰竭（均与研究治疗无关）而死亡，死因可能归因于血小板计数持续下降，进展为5级（可能与研究治疗相关的irAE）或原发性肿瘤进展。


表2 安全性数据


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疗效数据

经IRRC评估的确认的客观反应在A组的6名患者（ORR，30.0%;95%CI，11.9~54.3）和B组的3名患者（ORR，14.3%;95%CI，3.0~36.3）中观察到;均为PR（表3）。此外，A组有2例（10.0%）患者，B组有7例（33.3%）患者病情稳定，DCR为40%（95%CI，19.1～63.9）和47.6%（95%CI，25.7~70.2）。A组患者的中位TTR为1.9个月（95%CI，1.4~2.7），B组患者的中位TTR为1.5个月（95%CI，1.4~1.6）。A组未达到中位DOR（95%CI，3.3~不可评估（NE）），六名患者中有四名（66.7%）的DOR为6个月;在B组中，中位DOR为9.0个月（95%CI，7.9-NE），所有3名患者的DOR均为6个月。A 组PR患者中有2名在获得缓解后出现PD，B 组PR患者中有2名在缓解后出现PD或死亡而无记录的PD。目标病变大小和治疗持续时间与基线的最佳百分比变化如图2所示。根据IRRC评估，A组和B组分别有16例（均为PD）和14例（13例PD和1例无PD死亡）发生PFS事件。A组的中位PFS为2.2个月（95%CI，1.4～5.5），B组为4.1个月（95%CI，1.5～NE），中位TTP与中位PFS相同（图3a和表3）。


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图2 IRRC评估的目标病变大小（a）和治疗持续时间（b）与基线的最佳百分比变化。


表3 IRRC评估的肿瘤缓解情况

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在A组和B组中，6个月PFS率分别为25.0%（95%CI，9.1~44.9）和42.9%（95%CI，21.9~62.3），12个月PFS率为25.0%（95%CI，9.1~44.9）和30.6%（95%CI，12.2~51.4）。A组和B组的6个月TTP率分别为25.0%（95%CI，9.1~44.9）和42.9%（95%CI，21.9~62.3），12个月TTP率分别为25.0%（95%CI，9.1~44.9）和35.7%（95%CI，15.5~56.6）。研究者对肿瘤反应的评估显示，经IRRC评估，各组的ORR和肿瘤反应趋势一致。每组11例患者死亡。A组和B组的中位OS分别为11.6个月（95%CI，6.4~NE）和14.3个月（95%CI，8.2~NE）（图3b）。A组和B组的6个月OS率分别为85.0%（95%CI，60.4~94.9）和85.7%（95%CI，62.0~95.2），12个月OS率分别为50.0%（95%CI，27.1~69.2）和51.9%（95%CI，29.1~70.6）。


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图3 IRRC评估的PFS（a）和OS(b)


讨论和结论

我们的研究增加了抗PD-1加抗血管生成联合治疗在晚期HCC后续治疗中的潜在临床价值的证据。与已获批的TKI单药治疗相比，斯鲁利单抗加HLX04联合瑞戈非尼和卡博替尼作为后续治疗的疗效更高，特别是在OS（TKI，约10个月）和ORR（TKIs，范围为4%～11%）方面。在后续治疗中，斯鲁利单抗加HLX04的ORR优于已批准的帕博利珠单抗或纳武利尤单抗PD-1单药治疗的ORR（13.7%~18.3%）;与抗PD-1单药治疗相比，OS和PFS也相似或更好（OS范围为12.9~15.1个月;PFS范围为2.6个月~4.9个月）。另一项抗PD-1加抗血管生成联合治疗卡瑞利珠单抗加阿帕替尼的ORR分别为22.5%和14.3%，两项研究纳入了一线全身治疗失败的晚期HCC患者。一项I期试验显示，PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合雷莫西鲁单抗的ORR为11.0%。在后续治疗中，已经评估了另一种联合策略—抗PD-1加CTLA-4双重免疫检查点阻断，这种双重免疫检查点阻断在不同剂量水平下ORR为27%~32%，但与额外的毒性有关，主要是irAEs。


本研究的局限性在于未使用推荐用于评估肝细胞癌肿瘤反应的改良RECIST（mRECIST）标准。然而，在评估ORR时，RECIST比mRECIST更保守，并且有限的证据表明mRECIST在预测OS方面比RECIST更准确。此外，这项2期试验缺乏活性对照组，样本量小，排除了亚组分析。此外，尽管B组HLX04剂量的增加似乎改善了生存结局，但该研究的主要终点是安全性，因此无法统计比较两组之间的疗效。该试验未评估免疫激活水平，这限制了不同剂量HLX04与免疫激活之间关系的研究。

总之，斯鲁利单抗加HLX04具有可控的安全性，并且在既往接受治疗的晚期HCC患者中显示出抗肿瘤活性，因此有必要在3期试验中进一步研究这种联合疗法治疗HCC。此外，斯鲁利单抗联合HLX04和HLX07（一种创新的抗EGFR单克隆抗体）用于不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗的II期试验的新药申请已获得中国国家药品监督管理局批准。


参考来源

Ren Z, Shao G, Shen J, et al. Phase 2 study of the PD-1 inhibitor Serplulimab plus the bevacizumab biosimilar HLX04 in patients with previously treated advanced hepatocellular carcinoma. Liver Cancer. 2023;12(2):116-128. doi:10.1159/000526638


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