编者按：根据codebreak101研究Ⅰb期的数据，靶向KRASG12C的sotorasib和EGFR抑制剂帕尼单抗与FOLFIRI安全联合，在先前治疗过的KRASG12C突变转移性结直肠癌（CRC）患者中显示出有希望的早期活性，该组合的缓解率接近60%，提示该疗法可能会在结直肠癌领域取得进展。研究的详细数据将在2023年ASCO年会上公布（Abstract 3513）。本文中，该研究主要作者、得克萨斯大学MD安德森癌症中心的David S. Hong教授对该研究进行了介绍~。
靶向反馈环路
当前，美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC）的KRASG12C靶向药物有两个，一个是Sotorasib，另一个为adagrasib[1,2]。在KRASG12C突变的NSCLC中，Sotorasib单药治疗可产生36%的缓解率，而Sotorasib单药在突变的CRC中所产生的缓解率仅约为10%[3]。
Hong教授指出，根据从针对BRAFV600E的研究和治疗中得出的经验，由于EGFR反馈环路的原因，在CRC中的治疗缓解率较低。Prahallad等在2012年发表的临床前研究数据显示，BRAFV600E抑制可引起EGFR反馈性激活，从而支持癌细胞持续增殖。因此，研究人员建议联合抑制EGFR和BRAF[4]。
Hong教授及其同事开始进行研究以验证这一假设，结果显示，单独抑制BRAFV600E时缓解率5%，而联合应用伊立替康、西妥昔单抗和维莫非尼时，缓解率可提高到接近40%[5,6]。最终，基于Ⅲ期BEACON CRC研究，FDA批准BRAF抑制剂encorafenib联合西妥昔单抗用于成人BRAFV600E突变CRC患者的治疗[7]。
时间快进4、5年，此时sotorasib问世了。Hong教授研究团队立刻开始将sotorasib与另一种EGFR抑制剂帕尼单抗联合进行研究，结果清楚地显示，两种药物联合应用可获得更高的缓解率。该研究数据于2022年在ESMO年会上公布，sotorasib联合帕尼单抗的缓解率达到30%，是sotorasib单药治疗的3倍[8]。
CodeBreaK-101试验：
sotorasib和帕尼单抗与化疗的联合疗法
ASCO 2023官网公布的摘要数据显示，截至2022年11月30日，33例（平均年龄：53岁，48%为女性）接受治疗（剂量探索组6例，剂量扩展组27例）。既往接受全身治疗的中位线数为2（范围1~6），33%患者接受了一线治疗，67%的患者接受了≥2线治疗；97%的患者先前接受过氟嘧啶治疗，76%接受过伊立替康治疗。剂量探索组有2例患者之前接受过sotorasib治疗。剂量探索组的6例患者在剂量限制毒性评估期间（头28天内）均未发生剂量限制毒性。
sotorasib 960 mg（口服，一天一次）、帕尼单抗6 mg/kg（IV，Q2W）和标准剂量的FOLFIRI（IV Q2W）是推荐的Ⅱ期剂量。
32例患者（97.0%）发生治疗相关不良事件（TRAEs）。1例患者因发生3级的ALT升高而停止整个治疗方案。45.5%（15例）的患者发生3级及3级以上的TRAE，最常见的为皮肤病（n=5例）；无致死性TRAEs发生。安全性研究结果与已知的sotorasib、帕尼单抗和FOLFIRI安全谱一致。研究人员未观察到sotorasib与伊立替康之间有临床意义的药物间相互作用。
在31例可评估缓解的患者中，确认的ORR（所有部分缓解）为58.1%（95%CI：39.1~75.5）。2例既往接受过sotorasib治疗的患者中，1例患者达到部分缓解，1例患者疾病稳定。疾病控制率为93.5%（95%CI：78.6~99.2）。Hong教授补充道，研究人员还没有完全理解为什么这些患者对sotorasib产生的耐药性存在细微差别。
无进展生存（PFS）的中位随访5.7个月；总生存（OS）的中位随访时间7.9个月。目前PFS和OS数据均不成熟。
Hong预计，随着该联合疗法数据的向前发展，该联合疗法或许可用于FOLFOX/贝伐珠单抗失败后的二线治疗。
此外，Adagrasib是FDA批准的另一种KRASG12C靶向治疗药物，目前，该药物与西妥昔单抗的联合疗法正在CRC患者以及KRASG12C突变CRC患者二线治疗环境下接受评估，以对比该疗法与化疗的效果（KRYSTAL-10试验，NCT04793958）。
参考文献
1. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to sotorasib for KRAS G12C mutated NSCLC. Accessed May 8, 2023.
2. U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to adagrasib for KRAS G12C-mutated NSCLC. Accessed May 8, 2023.
3. Fakih MG, Kopetz S, Kuboki Y, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;23(1):115-124.
4. Prahallad A, Sun C, Huang S, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 2012;483(7387):100-103.
5. Hong DS, Morris VK, El Osta B, et al. Phase IB study of vemurafenib in combination with irinotecan and cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer with BRAFV600E mutation. Cancer Discov. 2016;6(12):1352-1365.
6. Kopetz S, Guthrie KA, Morris VK, et al. Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRAF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2021;39(4):285-294.
7. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves encorafenib in combination with cetuximab for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation. Accessed May 8, 2023.
8. Kuboki Y, Yaeger R, Fakih MG, et al. 315O - Sotorasib in combination with panitumumab in refractory KRAS G12C-mutated colorectal cancer: safety and efficacy for phase Ib full expansion cohort. Accessed May 8, 2023.
