编者按：2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2023）正在如火如荼地进行当中，今年中国学者的研究在整个ESMO-Asia大会可谓百花齐放，大放异彩。来自福建省肿瘤医院的林榕波教授的多项研究入选今年大会的壁报，我们有幸在现场采访到林教授，请他对研究进行一一点评和展望。

花开三朵，各表一枝

1

128TiP - cadonilimab + FOLFOXIRI 和贝伐珠单抗作为不可切除错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗的II期研究

背景

免疫检查点抑制剂（ICI）在 pMMR/MSS mCRC患者中显示出一定的活性和疗效。最近一项研究使用botensilimab（新一代CTLA-4抗体）+balstilimab（抗PD-1抗体）治疗多程治疗后的pMMR/MSS mCRC，报告了有希望的结果。Cadonilimab是一种靶向PD-1和CTLA-4的人源化双特异性抗体。它在肿瘤环境中具有更高的结合亲和力，并且Fc-null设计可以增加肿瘤中的药物保留并提高安全性。强化的化疗FOLFOXIRI+贝伐珠单抗可以通过增加肿瘤免疫原性来增强ICI的抗肿瘤作用。AtezoTRIBE是一项II期研究，表明在一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的基础上加用阿替利珠单抗可能会改善转移性结直肠癌患者的无进展生存期（PFS）。因此，我们这项研究旨在探索cadonilimab + FOLFOXIRI 和贝伐珠单抗作为不可切除的 pMMR/MSS mCRC 患者初始治疗的疗效和安全性。

研究设计

这是一项多中心单臂 II 期研究。入排标准包括：经组织学或细胞学证实的 pMMR/MSS mCRC；年龄18-75岁；未接受过全身治疗的mCRC；根据 RECIST 1.1，至少有 1 个可测量的病灶；ECOG PS 0-1；足够的器官功能。高度微卫星不稳定（MSI-H）患者和既往接受过免疫治疗的患者被排除在外。20 名符合条件的患者将接受 FOLFOXIRI（伊立替康 165 mg/m2、奥沙利铂 85 mg/m2、亚叶酸 200 mg/m2 和氟尿嘧啶 2400 mg/m2持续48 小时输注）+ 贝伐珠单抗 5 mg/kg 和卡多尼利单抗 6 mg/kg。每14 天一周期，治疗最多进行 12 个周期，然后使用氟尿嘧啶/亚叶酸（或卡培他滨）+ 贝伐珠单抗和卡多尼利单抗维持治疗，共持续 52 周或直到疾病进展、不可接受的毒性或撤回知情。主要终点是客观缓解率（RECIST 1.1）。次要终点是PFS、总生存期和安全性。患者招募正在进行中。

研究者说

“卡度尼利单抗（cadonilimab）联合FOLFOXIRI和贝伐珠单抗一线治疗pMMR/MSS晚期结直肠癌的研究正在进行中。pMMR/MSS晚期结直肠癌的免疫治疗总体进展缓慢，因此我们的方案作为肠癌的免疫治疗广受关注。

AtezoTRIBE研究采用FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的基础上加用阿替利珠单抗作为pMMR/MSS型晚期肠癌的一线治疗，通过强烈的三药化疗联合抗血管生成药物产生更多的抗原，从而提高PD-1免疫治疗的疗效，在AtezoTRIBE研究中我们看到了PFS方面的阳性结果。之前还有一项checkmate9X8研究采用FOLFOX加贝伐珠单抗和PD-1的联合并没有达到延长生存的结果。那么更强的三药化疗和免疫治疗联合能否取得更好的效果？这很值得我们期待，FOLFOXIRI和贝伐珠单抗和阿替利珠单抗的III期研究正在进行当中。

卡度尼利单抗是国内一款新的靶向PD-1和CTLA-4的人源化双特异性抗体，也是全球第一款双抗免疫药物。过去，针对一些无标准治疗的晚期pMMR/MSS肠癌患者，我们进行了一些卡度尼利单抗的尝试，发现在一些没有肝转移的患者中达到了cCR，疗效非常惊人。

而我们中心是国内最早应用三药FOLFOXIRI化疗的中心，差不多在2007年就开始使用，且推广最早最多，因此我们在对三药联合应用的认识和毒性管理方面积累了丰富的经验，也很自然地尝试将卡度尼利单抗（cadonilimab）联合FOLFOXIRI和贝伐珠单抗作为pMMR/MSS晚期结直肠癌的一线治疗。

前期我们治疗了两例出现肺转移、腹腔转移等广泛转移的晚期肠癌患者，一例在广州FOLFOX治疗一周期就出现症状明显恶化，后来到我们中心后使用卡度尼利单抗（cadonilimab）联合FOLFOXIRI和贝伐珠单抗抗肿瘤后达到了大PR，疗效十分惊人。另一例来自日本归来的患者，由于经济条件良好且求生欲望强烈，我们也尝试了该治疗方案，结果这个患者肺部广泛的转移灶基本消失，只有肠原发灶在PET上表现为高代谢，后来接受了肠癌切除术，该患者目前仍处于无病生存的状态。目前我们也得到了康方公司的支持，可以进行一整年卡度尼利单抗的免费赠药，我们的研究目前已经入组了两例患者，也希望大家进一步关注。”

2

192P - 抗血管生成相关不良事件（ARAE）预测接受阿帕替尼+化疗的晚期胃癌患者的疗效：两项前瞻性研究的结果

背景

阿帕替尼单药治疗的研究表明，ARAE（蛋白尿、手足综合征 [HFS] 和高血压）可以预测晚期胃癌（AGC）患者的临床结局；然而，在接受阿帕替尼+化疗的患者中尚未报道这种现象。我们评估了ARAE与阿帕替尼+化疗治疗AGC的疗效结局之间的潜在关联。

方法

我们回顾性分析了两项接受阿帕替尼+化疗（POF或单独紫杉醇）治疗晚期胃癌患者的前瞻性试验，一项为II期研究（ESMO-ASIA 2018）和一项为I期研究（ESMO 2022）。POF为紫杉醇135 mg/m2超过3小时，然后是亚叶酸400 mg/m2和奥沙利铂85 mg/m2超过2小时; 然后5-FU 2400 mg/m2连续输注46小时，在每28天周期的第1天和第15天开始用药。单独紫杉醇为每28天周期的第1、8和15天为80 mg/m2。评估治疗前4周是否存在任何ARAE，主要结局是总生存期（OS）。使用Kaplan-Meier和log-rank检验估计OS。通过单因素和多因素Cox比例回归模型计算风险比（HRs）。

结果

受试者人数为43人（POF，n=41；单独紫杉醇，n=2）。在治疗的前4周，22例（51.2%） 出现任何级别蛋白尿，13例（30.0%）出现任何级别HFS，14例（32.6%）出现任何级别高血压。蛋白尿或HFS的存在与中位OS延长相关（蛋白尿：5.93 vs. 19.10，HR 0.40，95% CI 0.20-0.79，P=0.0065；HFS：8.92 vs. 22.57，HR 0.48，95% CI 0.23-0.98，P=0.04）和无进展生存期（[PFS]蛋白尿：3.50 vs. 9.60，HR 0.46，95% CI 0.23-0.91，P=0.022；HFS 6.40 vs. 10.67，HR 0.54，95% CI 0.27-1.07，P=0.073）。24例（55.8%）患者在前4周内出现任何级别蛋白尿或HFS与中位OS（6.77 vs. 16.35，HR 0.47，95% CI 0.24-0.93，P=0.031）和PFS（4.20 vs. 8.75，HR 0.55，95% CI 0.28~1.08，P=0.080）延长相关。

结论

抗血管生成相关蛋白尿和HFS可能是预测阿帕替尼+化疗在AGC中抗肿瘤疗效的生物标志物。但还需要未来的前瞻性研究来验证研究结果。

研究者说

“我们研究小组在阿帕替尼和化疗药物的联合方面进行了很多研究，在全国具有相当高的知名度。我们小组的特点是将阿帕基尼用到足量，即850mg和750mg。我们前期也做了大量工作证实高剂量的阿帕替尼联合化疗比低剂量效果更好，我们这次的研究把I期和II期的研究联合起来，探索阿帕替尼联合紫杉醇、奥沙利铂和5-FU三药（POF）联合方案的临床应用。POF方案也是我们小组的重点研究成果，POF方案入选了ASCO GI的口头报告，现在也作为CSCO胃癌诊疗指南的推荐方案。POF三药已经是比较强的化疗方案，我们的I期研究从联合250mg阿帕替尼的剂量，经375mg、500mg、625mg、750mg一路爬坡到了850mg/日，研究发现每个剂量组的患者都能够很好地耐受，数据现在正在发布中。研究表明高剂量阿帕替尼联合组无论是在生存时间还是有效率方面都优于低剂量组。我们这次的回顾性研究是针对阿帕替尼的副作用如手足综合征和蛋白尿进行分析，发现手足综合征和蛋白尿的发生和患者的生存时间存在相关性。

这项发现对于我们将来的研究设计具有重要意义，在临床上，高剂量和低剂量的阿帕替尼一直存在很大的争议，这个研究其实给我们提供了另外一种思路，即高剂量阿帕替尼也许确实带来了更多的毒性，同时也带来了更好的疗效。当然在我们的临床实践中应该更合理地管理这些毒性反应，能够让患者坚持下来，达到既控制药物毒性又提高疗效的双赢局面。如果大家对此感兴趣的话，欢迎多与我们交流和讨论。”

3

401TiP - 口服阿片类药物与静脉注射患者自控镇痛（PCA）联合仅推注氢吗啡酮或连续输注以维持严重癌痛的镇痛：一项随机III期试验

背景

正如我们之前的研究（Lin，JNCCN 2021）所报告的那样，与医务人员进行的常规滴定相比，静脉注射（i.v.）阿片类药物PCA滴定可提供更早的镇痛和更高的患者对疼痛控制的满意度。阿片类药物滴定成功后，通常使用按时用药和补充剂量治疗突破性癌痛（BTcP）作为维持镇痛。与常规剂量相比，使用PCA泵连续输注可以提供更稳定和有效的血浆浓度来控制背景疼痛。按需推注剂量允许患者自行控制BTcP。因此，持续输注加按需推注剂量可最大限度地提高静脉注射PCA（IPCA）维持治疗的益处。我们之前的II期研究 （Lin，JNCCN 2022）报告，IPCA作为严重癌痛的维持镇痛优于口服给药。连续输注与无连续输注（仅有推注）的IPCA在疼痛控制方面可能没有区别。无连续输注的IPCA可能会消耗更少的阿片类药物。因此，在这项研究中，我们旨在在用更大样本量的III期研究证实这些发现。

研究设计

这是一项多中心、开放标签、随机对照的 III 期试验。入组标准包括：通过病理学或细胞学诊断患有恶性实体瘤且患有持续性严重癌症相关疼痛的患者（静息时11 点数字疼痛评定量表 [NRS]为 ≥7）；年龄 18 至 80 岁；和 ECOG PS≤3。患者以 2：2：1 的比例随机分配到 3 组中：（A1）IPCA氢吗啡酮，按需推注（PRN）;（A2）IPCA氢吗啡酮连续输注治疗背景疼痛，加推注治疗BTcP;或（B）口服缓释吗啡治疗背景疼痛，即释吗啡PRN治疗BTcP。主要终点是第1-3天的平均NRS（第1-3天24小时平均疼痛评分的总和除以3）。研究招募正在进行中。

研究者说

“这也是很值得我们骄傲的一项研究，我经常跟别人说癌痛是我的副业，但在这方面我们积累了相当多的经验。黄诚教授和我一起领导的这项III期研究就是氢吗啡酮PCA作为镇痛治疗的系列研究之一，最早是一个滴定相关的III期研究。目前已于去年在NCCN的官方杂志JNCCN上正式发表，证实氢吗非酮PCA用于重度癌痛患者的滴定效果要优于医护人员进行的，因为患者可以自己控制氢吗啡酮的剂量。众所周知中国医护人员都处于非常繁忙的状态，很多时候要求每15分钟进行一次静脉滴定难以实现。我们的III期研究证实，与医务人员进行的常规滴定相比，静脉注射阿片类药物PCA滴定可提供更早的镇痛和更高的患者对疼痛控制的满意度。

我们在临床上还发现一个问题，一些之前镇痛效果不佳的患者，经PCA成功镇痛后而不愿意改为口服药物进行维持治疗，因此后来我们进行的一项II期研究设计，验证将滴定成功以后的维持治疗采用PCA模式是否优于口服治疗。这项II期研究证实了我们的观点，即静脉PCA维持治疗比口服治疗效果更佳，其实这也跟NCCN指南里面的表述一致。指南提到，如果能够让患者的疼痛舒适达到最大化，任何一种给药途径，例如静脉、皮下等给药方式都是合理的。这项II期研究也是首个证实了静脉PCA优于口服止痛维持治疗的研究。

在研究过程中，我们还将静脉维持治疗分成两组：有维持量和无维持量。我们发现无维持量的患者疗效似乎和有维持量的患者基本相当，这让我们感到很诧异。因此，我们设计了这项大样本III期研究，计划入组1360例的患者来证实静脉PCA在有无背景剂量之间的差异。目前这个研究的入组已经结束，正在数据清理阶段，如果该研究数据能够证实阳性结果，应该会将WHO癌痛指南按时给药的模式转变成按需给药，因此我们很期待这个结果，也欢迎大家多加关注。”

展望蓝图

我觉得我们团队在以下方面做的很出色：首先扎根于我们的临床工作。作为一名临床医生，我觉得最主要的是要治疗我们的患者，同时要不断地发现问题、解决问题。我们这些研究的特点在于没有太多的基础研究，都是在临床上不断地发现问题，然后想办法解决问题，从而形成很多临床idea。在临床上，当我们觉得有很好的观点需要分享给别人时，我们先需要通过数据证实，这样才能说服业内同道认同我们的观点，大家也更愿意学习和交流。

其次，有时你觉得很好的观点其实最后的数据并不一定是阳性结果，如果能够设计合理的研究证实观点的对错与否非常重要。如此我们方能不断地摒弃糟粕，取其精华，更好地治疗我们的患者。也许我们的很多研究看起来并没有那么的“高精尖”，但总体都是立足临床实践，尝试解决各种临床实际问题，因此广受业内关注和好评。

我们目前还在进行一系列的研究，例如在胃癌领域正在尝试替雷利珠单抗联合四药化疗方案，肠癌领域卡度尼利单抗联合FOLFOXIRI和贝伐珠单抗的研究也很值得关注。另一项评估三药化疗对比两药化疗方案联合抗血管生成药物二线治疗晚期肠癌的研究也已经在世界胃肠癌大会上做了初步的报道，目前总体入组已经结束，将来也会进一步公布结果给大家，相信可以为大家在临床上感到困惑的问题提供解决的思路。

我们还有好几项癌痛相关研究，包括大型氢吗啡酮PCA相关III期研究，应用山楂红素进行癌痛辅助治疗以及用芬太尼贴剂来做癌痛滴定的研究都在进行之中，希望大家可以持续关注我们的系列临床研究。

专|家|简|介

林榕波 教授

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师

中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员

CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委

中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委

中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会委员

中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委

中国康复医学会慢病康复专委会委员

福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员

福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员

福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员

福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

福建省肿瘤转化医学重点实验室成员

2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院