ASCO GI 中国之声｜浙大二院丁克峰教授团队ctDNA-MRD检测指导早期结直肠癌术后辅助化疗的CAREME研究获广泛关注

24-01-30 肿瘤瞭望消化时讯

编者按：美国当地时间2024年1月18~20日，在旧金山隆重召开的美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）上，浙大二院丁克峰教授牵头开展的ctDNA-MRD检测指导早期结直肠癌术后辅助化疗的随机对照临床研究荣登壁报展示环节（摘要号TPS225），作为推动ctDNA-MRD检测进入临床指导患者辅助治疗的重要研究之一，在国际学术舞台上获广泛关注。

摘要

由浙江大学医学院附属第二医院丁克峰教授牵头开展的“早期结直肠癌术后MRD阳性患者接受CAPEOX辅助治疗对比观察的随机对照临床研究”（NCT05699746）（CAREME研究）首次亮相ASCO GI。CAREME研究致力于推动基于液体活检的ctDNA-MRD检测在早期结直肠癌患者中实现精准治疗，目前正招募Ⅰ-Ⅱ期结直肠癌患者。

研究背景

目前结直肠癌标准治疗决策主要依据肿瘤TNM分期及临床病理特征。Ⅰ-Ⅲ期结直肠癌患者以手术和辅助化疗为主，部分直肠癌患者可能还需要放疗。绝大多数Ⅰ期和临床低复发风险Ⅱ期结直肠癌患者，通常仅给予手术治疗即可达到根治目的。然而不可否认的是，仍有一部分Ⅰ期和临床低危Ⅱ期患者，在术后早期就出现了复发转移。如何筛选出这些早期复发的患者，并通过术后辅助化疗来改善结局，一直是结直肠癌精准诊治的研究重点。

ctDNA-MRD检测是通过检测血液中肿瘤来源的DNA信号（ctDNA）判断患者体内是否存在实验室或影像学检查难以发现的肿瘤分子残留病灶（MRD），是当前最有前景的能将根治性手术后潜在高复发风险患者筛选出来的方法。这部分患者可能是真正需要且能从辅助化疗中获益的患者。CAREME研究期望通过ctDNA寻找到目前被遗漏的需要在术后积极治疗的早期CRC患者，并且通过积极干预改善其不良预后。

研究设计

CAREME是一项多中心随机对照临床研究，拟从700多例临床评估无需辅助化疗的Ⅰ-Ⅱ期低风险CRC患者中筛选38例术后ctDNA-MRD检测为阳性的患者。这些患者1:1随机分为试验组和对照组。试验组需要接受6个月的CAPEOX辅助化疗，在治疗中期和治疗结束后分别进行ctDNA-MRD检测；对照组按照常规临床决策进行观察随访，在随机化后6个月检测ctDNA-MRD；所有随机化的患者每3个月进行复查随访，随访必须包含肿瘤标志物和影像学检查。ctDNA-MRD阴性患者由临床医生常规决策随访时间和随访内容。主要研究终点是MRD阳性患者的18个月RFS率，关键的次要研究终点是随机化6个月后的ctDNA清除率，探索性目标包含早期CRC的MRD阳性率、患者依从性、化疗疗效预测标志物等。

既往研究显示，术后辅助化疗时间开展的越晚，效果会越差。为了保证辅助化疗的及时开展，该研究的MRD检测采用的是固定的NGS大panel，分析方法是tumor-informed的技术路线，能同时兼顾MRD检测在辅助化疗应用场景的时效性和特异性。MRD检测基于臻和拥有自主知识产权的MinerVa平台，该平台通过分子标签降噪+千级阴性血浆基线+多位点联合置信概率分析，细化了噪音的分辨率，提升了检测的精度，同时避免了随追踪位点的增加导致假阳性概率的增加，为MRD检测提供了稳定的特异性。在不同肿瘤患者中，MinerVa检测的样本特异性稳定维持在99.5%以上，最低检出限低至0.007%。

ASCO GI值得关注的其他结直肠癌ctDNA-MRD研究

今年的ASCO GI，结直肠癌领域ctDNA-MRD相关研究尤其亮眼。

首先是口头汇报专场的前两项研究：一个是ctDNA作为Ⅱ期结肠癌患者辅助化疗预测标志物的研究（COBRA研究），该研究在2019年启动，我们的CAREME研究跟它很相似，都是旨在探索术后MRD阳性的早期肠癌患者能不能从辅助化疗中获益。本次大会报道该研究Ⅱ期阶段ctDNA清除率的结果；另一个是最近几年常登各大会议的CIRCULATE-Japan的观察性子研究GALAXY研究结果更新，这项研究也是迄今为止报道的样本量最大的结直肠癌MRD研究，可以说是当前肠癌MRD研究领域的标杆。去年10月份的ESMO大会上，GALAXY研究更新的数据是2625例Ⅱ-Ⅳ期CRC患者的24个月无病生存率（DFS）的结果，本次会议的数据更新依然令人期待。
摘要速递专场，澳大利亚的Jeanne Tie教授团队带来DYNAMIC-Rectal研究结果。该团队2022年在新英格兰医学杂志上发表了第一项ctDNA指导Ⅱ期结肠癌辅助化疗的干预性研究，证明ctDNA-MRD检测指导术后辅助化疗的可行性。本次大会将报道DYNAMIC系列研究中ctDNA指导直肠癌辅助化疗的结果。该专场另一项报道是Natera公司发起的大型观察性BESPOKE CRC研究的中期分析结果披露，预计将提示ctDNA指导Ⅱ-Ⅲ期CRC辅助化疗的获益情况。

正在进行的研究（TPS）壁报中，我们也看到，除了CAREME研究，还有CIRCULATE-NORTH AMERICA、CORRECT-MRD II、MARIA，前者是面向Ⅱ-Ⅲ期结直肠癌的干预性临床研究，目标是探索不同ctDNA状态的患者进行辅助化疗升级或降级（延迟）对患者的DFS的影响，已在既往的ASCO GI大会TPS环节展示过；CORRECT-MRD II是面向Ⅱ-Ⅲ期结直肠癌的观察性临床研究；最后一项是在泛实体瘤患者中进行MRD检测的观察性研究。

研究者评述

近两年ctDNA-MRD检测在实体瘤治疗领域的研究十分火热。大量观察性研究已经证明ctDNA检测MRD的可行性，根治性治疗之后ctDNA阳性患者的复发风险高于阴性患者。然而，尽管MRD检测的预后意义已经非常明确，仍有待随机对照研究进一步揭示对于不同癌种，不同的临床场景下，如何根据MRD状态对患者进行个性化治疗决策，从而推动该检测手段进入临床实践，实现精准诊疗目的。

MRD检测方面，我们目前看到的可能更多的是国外的研究结果。但实际上，国内的很多家检测公司都在不断完善检测技术并与临床合作开展队列研究。国外有DYNAMIC、CIRCULATE，据了解我们国内结直肠癌MRD相关的能与之媲美的至少有3项大型干预性临床研究已经陆续开展起来。国内患者体量大，检测技术不亚于国外，临床专家的研究能力越来越强，相信不久我们有更多的研究亮相国际舞台，引领肿瘤精准诊疗的发展。CAREME研究专注于早期低危结直肠癌术后管理策略，是MRD检测应用于可根治性治疗结直肠癌整个临床研究模块中不可或缺的也是非常重要的一部分，让我们一起期待研究成果早日报出。