编者按：2024年2月22~24日，第21届日本肿瘤内科学会年会（JSMO 2024）在日本名古屋会议中心隆重举行。在“Oral Session 40”专场公布了结直肠癌领域中几项EGFR抗体靶向治疗相关的研究进展，本文对其进行了整理，以飨读者。
【摘要号：MO40-1】m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗治疗RAS/BRAF野生型和左侧mCRC的预测因子：DEEPER试验（JACCROCC-13）
背景
DEEPER试验评估了m-FOLFOXIRI（伊立替康150 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2、5-FU 2400 mg/m2）联合西妥昔单抗与贝伐珠单抗作为RAS野生型mCRC的初始治疗，主要研究终点是疾病缓解深度（DpR），结果显示西妥昔单抗组的DpR明显更好。此外，尽管只有一半的患者可获取BRAF状态，但RAS/BRAF野生型和左侧肿瘤患者在西妥昔单抗组中观察到更长的PFS和OS（JSMO 2023）。我们进行了亚组分析，通过肿瘤组织生物标志物分析评估更新的BRAF状态，探索可为西妥昔单抗与三药化疗联合方案筛选合适患者的疗效预测因子。
方法
符合方案子集（PPS）由可根据外部审查委员会评估DpR的患者组成。根据PS、性别、原发部位或转移部位的状态以及转移灶的切除等临床因素针对DpR和PFS进行亚组分析。在359例入组患者中有255例患者可评估BRAF状态，其中71例通过生物标志物进行分析。结果
321例被定义为PPS（中位年龄65岁，64%男性，PS 0/1：91%/9%，左/右原发灶：84%/16%）。在178例通过更新BRAF状态评估过的RAS/BRAF野生型和左侧肿瘤患者中，西妥昔单抗组的DpR和PFS仍然显著。临床因素亚组分析显示，未实现R0/1手术切除的患者（HR 0.66：P=0.029）和非局限性肝转移患者（HR 0.63：P=0.015）的PFS更好。此外，在西妥昔单抗组中，男性的中位PFS优于女性（18.0个月 vs. 12.6个月）。在男性患者中，与贝伐珠单抗组相比，西妥昔单抗组的中位PFS更长（18.0个月 vs. 13.1个月，HR 0.72：P=0.096）。结论
m-FOLFOXIRI联合西妥昔单抗方案用于伴有RAS/BRAF野生型和左侧肿瘤的mCRC患者的PFS更长且DpR更高，可能是一种良好前线化疗选择。该益处可能与多发性或肝外转移的患者有关。
【摘要号：MO40-2】高甲基化结直肠癌显示出与抗EGFR抗体耐药相关的基因表达谱
背景
DNA甲基化是结直肠癌的主要致癌机制之一。我们之前曾报道过，全基因组DNA甲基化（GWMS）可预测抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体的疗效以及转移性结直肠癌（mCRC）的预后，尽管其潜在机制尚不清楚。
方法
对TRICOLORE研究中登记的转移性结直肠癌患者的肿瘤组织进行综合基因表达分析和全基因组DNA甲基化分析。通过分层聚类将GWMS分为高甲基化结直肠癌（HMCC）和低甲基化结直肠癌（LMCC）并比较HMCC和LMCC的总生存期（OS）。为了阐明GWMS是否与特定的基因表达谱相关，使用GSEA软件对抗EGFR抗体治疗反应相关的基因集（包含反应基因和非反应基因）进行基因集富集分析（GSEA）。结果
研究对参加TRICOLORE研究的487例患者中的226例进行了分析。在无RAS/BRAF突变的患者中（n=125），HMCC的OS显著短于LMCC（中位OS为25.3个月 vs. 45.0个月，HR 2.11，95%CI：1.22~3.64，P=0.006）。在RAS突变患者（n=87）中，HMCC和LMCC的OS无差异（中位OS：25.4 vs. 29.0个月，HR 1.19，95%CI：0.71~1.96，P=0.51）。在无RAS/BRAF突变的患者中，GSEA显示HMCC组无应答基因富集，而LMCC组应答基因富集。包括RAS/BRAF突变患者在内的所有患者（n=226）的GSEA显示出类似的结果。结论
HMCC具有与抗EGFR抗体耐药相关的基因表达谱。这些结果可以部分解释其不良预后的机制。【摘要号：MO40-3】 8周获得性RAS、BRAF和PIK3CA突变对转移性结直肠癌患者抗EGFR单克隆抗体疗效的影响
背景
最近的研究表明，RAS/BRAF突变的出现有时会发生在转移性结直肠癌（mCRC）初始抗EGFR单克隆抗体（mAb）治疗期间。我们进行了一项观察性研究，通过ctDNA监测RAS/BRAF野生型（wt）mCRC患者的RAS、BRAF和PIK3CA突变状态。方法
RAS-trace是一项通过ctDNA监测患者的RAS、BRAF和PIK3CA突变状态的初步研究，RAS/BRAF wt（从组织样本诊断）mCRC患者使用抗EGFR单克隆抗体作为一线化疗，在基线、8、12、16、20、24、36、48周和疾病进展时使用PlasmaSeqSensei™CRCRUO试剂盒（SysmexInosticsGmbH）对患者的ctDNA-RAS/BRAF/PIK3CA状态进行评估，并进行下一代测序。主要终点是获得性RAS突变的时间。本研究介绍了基线和8周时的ctDNA结果。结果
共纳入42例患者，分别对40例和39例患者进行基线和8周ctDNA分析。在基线时，40例患者中分别有3例、3例和1例检测到RAS、BRAF和PIK3CA突变。1例患者同时存在KRAS和BRAF突变。基线ctDNA突变与肝转移（P=1.00）、肿瘤位置（P=0.49）、肿瘤早期缩小（P=1.00）、缓解深度（P=0.41）或皮疹>2级（P=0.57）无关。8周时，39例患者中分别有3例、2例和0例检测到RAS、BRAF和PIK3CA突变。1例患者同时存在KRAS和BRAF突变。8周时ctDNA突变与肝转移（P=1.00）、肿瘤位置（P=0.35）或早期肿瘤缩小（P=0.57）无关，但与缓解深度（P=0.048）相关，并有皮疹>2级的倾向（11.7%（wt） vs. 40%（mt）；P=0.17）。结论
在8周时出现RAS/BRAF/PIK3CA突变可能与抗EGFR单克隆抗体的反应有关。
