编者按：2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI 2024）于当地时间1月18～20日在旧金山召开。本次会议汇聚了世界各地的顶尖专家，共襄消化道肿瘤盛举，共享学术研究盛宴。北京大学肿瘤医院李健教授在大会上做了重要口头报告（摘要号604）。在会议现场，《肿瘤瞭望》有幸邀请到李健教授专访，在采访中李健教授分享了此项研究的主要内容、印象深刻的研究和对消化系统肿瘤诊疗的见解。本期整理了相关内容，以飨读者！
李健教授专访
肿瘤瞭望：您在今年ASCO GI大会的口头报告专场汇报了“KRAS G12C抑制剂glecirasib（JAB-21822）在胰腺癌和其他实体肿瘤患者中的初步活性和安全性结果”，请您介绍一下此项研究的研究背景和主要研究结果？
李健教授：KRAS突变在多种实体瘤中都存在，是一个公认的致癌驱动基因，可以当作潜在药物治疗靶点。在非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胃癌，以及胆道肿瘤等肿瘤中均存在KRAS G12C突变，但是占比较低。如果能针对KRAS突变进行治疗，则很多类型的肿瘤患者都有可能获得更好的治疗效果。以前认为KRAS不能成药，经过大家多年的努力，终于能在KRAS G12C突变上取得重要突破，大家对此寄予厚望，希望这一个点的突破能带动整个KRAS成药，从而能为更多的肿瘤患者提供更好的治疗。
之前报告过glecirasib在非小细胞肺癌、结直肠癌中的一些疗效数据，而且胰腺癌相对来讲更加缺乏有效的治疗手段，所以我们这次选择非常难治的胰腺癌和其他少见实体瘤作为切入点，将目前开展的两项研究当中胰腺癌的数据进行了整合，希望为胰腺癌的治疗提供更多的药物选择。
截至2023年9月8日，共有48例患者接受了glecirasib单药治疗（41例来自NCT05009329, 7例来自NCT05002270），47例患者可评估疗效。其中包括28例胰腺癌和19例其他实体瘤（7例胆道癌、3例胃癌、3例小肠癌、1例阑尾癌、1例肝细胞癌、1例腹膜癌、1例支气管后纵隔癌、1例成釉细胞癌和1例宫颈癌）。在28例胰腺癌患者中，13例达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为46.4%（13/28），疾病控制率（DCR）为96.4%；中位缓解持续时间（DOR）为4.1个月和中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI：1.2~13.1）。在19例合并其他肿瘤的患者中，确认的ORR为52.6%（10/19），DCR为84.2%（16/19）；中位DOR为8.3个月和中位PFS为7.0个月（95%CI：1.1~15.2）。在安全性方面，总体而言，患者耐受性良好，不良事件可控。
肿瘤瞭望：您认为该研究结果对于胰腺癌的诊疗有哪些临床启示？
李健教授：首先，最直接的启示就是多了一个治疗药物。从glecirasib单药末线治疗胰腺癌患者目前的疗效数据来看，glecirasib的优势在于客观缓解率高，胰腺癌患者中的客观缓解率为46.4%，明显超过既往研究中接受化疗（包括一线化疗）的胰腺癌患者的客观缓解率，中位PFS为5.5个月，中位OS（10.7个月）也比既往研究的数据更好。
其次，我们希望一个好药出现后，能有更好的治疗方式。此项研究中，接受glecirasib单药末线治疗的胰腺癌患者的中位PFS为5.5个月，但我们希望能进一步延长患者的中位PFS，可能会考虑将glecirasib联合传统化疗使用。由于患者对glecirasib的不良反应比较轻，没有明显的恶心、呕吐、腹泻等胃肠反应，这就意味着患者可能能够较好地耐受glecirasib与化疗联合使用。我们希望glecirasib联合化疗使用能发挥各自的作用，甚至产生1+1>2的效果，更加延长患者肿瘤控制时间，改变晚期胰腺癌的现有治疗模式，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。
肿瘤瞭望：您带来的此项研究取得了令人鼓舞的疗效，请您介绍一下该项研究的下一步研究计划有哪些？
李健教授：首先，我们将进一步完善现有的研究数据，这次报告的整合两项研究的数据中，胰腺癌患者总共才31例，我们希望能够积累更多的数据，获得glecirasib单药末线治疗晚期胰腺癌患者的最终疗效和安全性数据。其次，目前是在末线使用glecirasib，我们希望推进到二线，甚至一线使用。第三，将glecirasib与其他药物联合使用。
这些项目未来可能是以注册研究来开展，但是更多的可能是以研究者发起的研究进行开展，因为很多时候申办方不一定有那么多的资源和时间来开展这些项目。在临床急需的情况下，研究者完全可以根据自己的设计来开展研究，以求尽快解决胰腺癌治疗中的难题。
除此之外，glecirasib在非小细胞肺癌中目前已经进入3期研究；在结直肠癌当中，马上要进行国内3期关键性研究的注册。我们特别希望glecirasib单药或联合其他药物在KRAS G12C突变患者中能开展更多的研究，进而带来更多治疗方式的突破。
肿瘤瞭望：请您介绍一下，今年ASCO GI大会上，其他您印象深刻的研究？
李健教授：ASCO GI大会相比ASCO、ESMO大会在研究数量上要少些，但还是有一些大家较为关注的研究。首先，在肝胆胰系统肿瘤方面，今天口头报告专场报告的一项放射配体疗法（RLT）治疗胃肠胰腺神经内分泌肿瘤（NET）的NETTER-2研究（摘要号LBA588）引起了大家的关注。虽然RLT已经出现一段时间了，但还是首次在泛NET中进行前瞻性研究，并且疗效非常好。我相信此项研究能为神经内分泌肿瘤的治疗带来非常大的突破。一项关于TACE联合贝伐珠单抗和度伐利尤单抗相比单纯TACE治疗不可切除肝癌的EMERALD-1研究（摘要号LBA432）更新的数据显示，取得了非常好的疗效。一项关于FGFR1-3抑制剂tinengotinib单药治疗晚期转移性胆管癌的研究（摘要号434）今年也更新了数据，疗效同样喜人。
其次，在结直肠癌方面，近几年结直肠癌新药研发方面越来越困难，今年报道的通过ctDNA（循环肿瘤DNA）检测MRD（微小残留病灶）指导结直肠癌术后辅助治疗的GALAXY研究（摘要号6）进行了数据更新。通过外周血ctDNA检测肿瘤微小残留病灶来指导结直肠癌治疗，可能会变得越来越重要。因为，结直肠癌与其他肿瘤不一样，通过多学科综合治疗将结直肠癌患者的所有病灶都处理掉，达到所谓的无瘤状态（NED）的患者可能获得很好的长生存。这在其他实体瘤当中是比较少的，我们在肝胆肿瘤、胃癌等都不太会像结直肠癌这样去追求无瘤模式。
最后，在上消化道肿瘤方面，这些年食管胃癌免疫治疗取得了较大进展。目前，免疫治疗在晚期食管胃癌当中的数据相对完善，今年更多的是一些研究数据的进一步更新。现在，免疫治疗的研究重点转移到了上消化道肿瘤围手术期治疗上，国内国外都在如火如荼地开展此类研究，最近两年陆陆续续公布了研究数据，今年也报道了免疫药物在食管胃癌围手术期治疗的结果。从目前公布的研究数据来看，免疫药物尽可能往前用可能会给更多的患者带来治愈的机会，在食管胃癌患者围手术期使用免疫治疗可能会给患者带来更多获益。
研究简介
Preliminary activity and safety results of KRAS G12C inhibitor glecirasib (JAB-21822) in patients with pancreatic cancer and other solid tumors.
KRAS G12C抑制剂glecirasib（JAB-21822）在胰腺癌和其他实体肿瘤患者中的初步活性和安全性结果
背景
KRAS G12C突变是实体瘤的致癌驱动因素和有效的治疗靶点。Glecirasib是一种高选择性、共价口服KRAS G12C抑制剂，在非小细胞肺癌和结直肠癌中显示出有希望的临床活性；然而，glecirasib在KRAS G12C突变PDAC和其他实体瘤中的疗效和安全性尚不清楚。
方法
两项1/2期临床试验（中国：NCT05009329；美国、欧洲和以色列：NCT05002270）正在评估glecirasib在含有KRAS G12C突变的实体瘤患者（pts）中的安全性和有效性。由于两项试验具有相似的纳入和排除标准，我们汇总了它们的数据，以评估glecirasib单药治疗各种类型的低发病率KRAS G12C突变实体瘤的效果。在这里，我们报告了glecirasib对PDAC和其他实体肿瘤（不包括NSCLC和CRC）患者的初步疗效和安全性结果。
结果
截至2023年9月8日，共有48例患者接受了glecirasib单药治疗（41例来自NCT05009329, 7例来自NCT05002270），47例患者可评估疗效。其中包括28例PDAC和19例其他实体瘤（7例胆道癌、3例胃癌、3例小肠癌、1例阑尾癌、1例肝细胞癌、1例腹膜癌、1例后支气管纵隔癌、1例成釉细胞癌和1例宫颈癌）。在基线时，患者先前接受的中位数为一线全身治疗（范围：0至4；有23例PTS接受了一线先前的治疗）；85%亚洲人，15%高加索人；最多（45例患者）服用800 mg QD。28例PDAC患者中，13例达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）为46.4%(13/28)，疾病控制率（DCR）为96.4%；中位缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS）分别为4.1个月和5.5个月（95%CI：1.2~13.1）。19例合并其他肿瘤的患者，确认的ORR为52.6% (10/19)，DCR为84.2% (16/19)；中位DOR和PFS分别为8.3个月和7.0个月（95%CI：1.1~15.2）。
治疗相关AE（TRAE）发生率为89.6% (43/48)；最常见（≥10%）的TRAE为贫血（52.1%）、血胆红素升高（39.6%）、白细胞计数下降（18.8%）、AST升高（18.8%）、腹泻（16.7%）、ALT升高（14.6%）、虚弱（14.6%）、高甘油三酯血症（10.4%）、恶心（10.4%）；≥3级TRAE发生率为25% (12/48)；没有TRAE导致的死亡或导致治疗中断。
结论
Glecirasib单药治疗对KRAS G12C突变的PDAC和其他实体瘤患者具有良好的耐受性和可管理的安全性，并显示出有希望的抗肿瘤活性。glecirasib在上述人群中的进一步临床开发正在进行中（NCT06008288）。临床试验信息：NCT05009329和NCT05002270。
摘要原文
Preliminary activity and safety results of KRAS G12C inhibitor glecirasib (JAB-21822) in patients with pancreatic cancer and other solid tumors.
Background:KRAS G12C mutation is an oncogenic driver and a validated therapeutic target in solid tumors. Glecirasib, a highly selective, covalent oral KRAS G12C inhibitor, has demonstrated promising clinical activity in NSCLC and CRC; however, the efficacy and safety of glecirasib are unknown in PDAC and other solid tumors with KRAS G12C mutation.
Methods:Two phase 1/2 trials (NCT05009329 in China; NCT05002270 in US, Europe and Israel) are evaluating the safety and efficacy of glecirasib in patients (pts) with solid tumor harboring KRAS G12C mutations. As both trials have similar inclusion and exclusion criteria, we have pooled the data from them to assess the effect of glecirasib monotherapy in various types of solid tumor with low incidence of KRAS G12C mutation. Here we report the preliminary efficacy and safety results of glecirasib in pts with PDAC and other solid tumors (excluding NSCLC and CRC) from the pooled population of both trials.
Results:As of Sep 8, 2023, a total of 48 pts have received glecirasib monotherapy (41 from NCT05009329 and 7 from NCT05002270) and 47 were evaluable for efficacy. This includes 28 PDAC and 19 other solid tumors (7 biliary tract, 3 gastric, 3 small bowel, 1 appendiceal, 1 hepatocellular, 1 peritoneal, 1 posterior bronchial mediastinal, 1 ameloblastic carcinoma and 1 cervical). At baseline, pts had previously received a median of one line of systemic therapy (range: 0 to 4; with 23 pts have received one prior line); 85% Asian, 15% Caucasian; most (45 pts) at 800 mg QD. Among 28 pts with PDAC, 13 achieved confirmed partial response (PR) with the confirmed objective response rate (ORR) of 46.4% (13/28) and disease control rate (DCR) of 96.4%; the median duration of response (DOR) and progression-free survival (PFS) were 4.1 months and 5.5 months (95%CI 1.2, 13.1), respectively. Among 19 pts with other tumor types, the confirmed ORR of 52.6% (10/19) and DCR of 84.2% (16/19) were observed; the median DOR and PFS were 8.3 months and 7.0 months (95% CI 1.1 to 15.2), respectively. Treatment-related AE (TRAE) of any grade occurred in 89.6% (43/48) pts; the most common (≥10%) TRAE were anemia (52.1%), blood bilirubin increased (39.6%), white blood cell count decreased (18.8%), AST increased (18.8%), diarrhea (16.7%), ALT increased (14.6%), asthenia (14.6%), hypertriglyceridemia (10.4%), and nausea (10.4%); ≥Grade 3 TRAE occurred in 25% (12/48) pts; no TRAE were fatal or led to treatment discontinuation.
Conclusions:Glecirasib monotherapy is well tolerated and has a manageable safety profile and exhibits promising anti-tumor activity in pts with KRAS G12C mutated PDAC and other solid tumors. Further clinical development of glecirasib in above mentioned population is ongoing (NCT06008288). Clinical trial information: NCT05009329 and?NCT05002270.
