肿瘤瞭望消化时讯

赵海涛教授：胆管癌FGFR抑制剂群雄逐鹿，Tasurgratinib中日合作研究初传捷报

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编者按：胆管癌被称为“癌症之王”和“沉默杀手”，因其起病隐匿、预后较差，大多数确诊患者已失去手术机会，晚期患者的中位生存期仅为一年左右。随着精准治疗的发展，以成纤维细胞生长因子受体（FGFR）为代表的新型靶点药物，为晚期胆管癌患者带来了更多治疗希望。在近期举行的2024年日本肿瘤内科学会（JSMO）年会上，报道了一项由中国和日本学者领导开展的多中心Ⅱ期研究显示，新型泛FGFR抑制剂Tasurgratinib在晚期经治胆管癌患者中显示了积极的抗肿瘤活性和安全性。《肿瘤瞭望-消化时讯》特邀该研究的中国PI之一、中国医学科学院北京协和医院赵海涛教授介绍和点评该研究如下。


研究简介

Tasurgratinib（E7090）治疗FGFR2融合阳性胆管癌（CCA）患者的关键性Ⅱ期临床研究

背景

CCA在亚洲国家普遍存在，其中13%的肝内CCA病例会发生FGFR2基因融合。Tasurgratinib是一种口服、选择性的FGFR1-3抑制剂。本项关键Ⅱ期临床研究对FGFR2融合阳性CCA患者进行了评估。 

方法

手术不可切除的晚期/转移性CCA患者接受tasurgratinib治疗，每日口服140 mg。患者特征：中心实验室通过FISH证实了FGFR2基因融合；受试者既往必须接受过≥1次包括吉西他滨在内的化疗方案；不能有FGFR2抑制剂治疗史。
研究主要终点是客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TTR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。如果ORR 90%CI的下限大于15%，则认为研究成功。由独立审查委员会按照RECIST v1.1在Q8W评估肿瘤缓解。 

结果

63例患者接受治疗（日本28例，中国人35例），中位年龄55岁；23例患者之前接受过1线治疗，40例患者接受过≥2线治疗。到数据截止日2023年3月15日，55例患者停止治疗（发生疾病进展的患者48例，出现不良事件的患者4例，2例患者放弃治疗，1例患者无临床获益），19例患者达到部分缓解（PR），31例患者疾病稳定（SD），13例患者疾病稳定时间持续超过23周。
ORR为30%（双侧90%CI：20.7～41.0；95%CI：19.2～43.0），疾病控制率（DCR）为79%（95%CI：67.3～88.5），临床获益率（CBR）为51%（95%CI：37.9～63.6）。中位至起效时间（mTTR）为1.87个月（IQR 1.77～2.10），DOR为5.6个月（95%CI：3.7～9.3）。mPFS为5.4个月（95%CI：3.7～5.6），OS为13.1个月（95%CI：10.8～17.4）。
61例患者发生了≥1次治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是高磷血症（n=51）。34/18例患者因TRAEs导致剂量减少或中断。4例患者出现致命性AE但均与治疗无关。 

结论

Tasurgratinib在治疗既往接受过至少一线化疗携带FGFR2基因融合的CCA患者中具有良好的抗肿瘤活性。主要终点（ORR）符合成功标准，且安全性可控，与之前的报告FGFR抑制剂的安全性一致。

专家点评

胆管癌包括肝内、肝外、肝门部胆管癌，是最常见的胆道恶性肿瘤。临床中，胆管癌起病隐匿、侵袭性强，大约60%～70%的胆管癌患者确诊时已经失去手术机会，而手术患者1年内的转移复发率也高达67%，导致胆管癌患者的5年生存率仅为5%～15%[2-3]。

晚期胆管癌的全身治疗仍以化疗为主，国内外指南推荐GC方案（吉西他滨＋顺铂）作为一线治疗方案[4-5]。近年来，KEYNOTE-966研究显示在GC基础上联合PD-1抑制剂能够进一步改善生存。无论是化疗还是联合免疫治疗，晚期胆管癌的中位OS仅为1年左右[6-7]，后线化疗获益甚微。亟需患者寻找更多有效的治疗方案。随着精准治疗的发展，胆管癌涌现了众多靶向治疗策略，包括靶向于成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、异柠檬酸脱氢酶（IDH）等靶点的新型药物正在影响临床实践。FGFR是一类典型的受体酪氨酸激酶，是胆管癌较为高频的突变，在肝内胆管癌中FGFR1-3融合、突变和扩增的频率可达11%～45%[8]。因此，FGFR靶向药物已成为胆管癌治疗研究的热点之一。

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△胆道癌中受到关注的可靶向治疗的高频变异[8]
目前，国际上已经至少有两款FGFR靶向治疗获批临床。Pemigatinib是首个（2020年）美国FDA获批用于晚期胆管癌经治患者的此类靶向药，主要针对携带FGFR2基因融合/重排的患者。Ⅱ期FIGHT-202研究显示，在FGFR2融合或重排人的经治晚期胆管癌患者中，Pemigatinib的ORR和DCR分别为37.0%和82.4%，中位PFS和OS分别为7.0个月和17.5个月[9]；2023年AACR报道中国人群（n=30）的数据显示ORR为60%，mPFS为9.1个月，mOS为23.9个月[10]。另一个FDA批准（2021年）的FGFR靶向药物是Infigratinib，是一种高选择性的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对FGFR1-4均有抑制作用；Ⅱ期FOENIX-CCA2研究显示，在经治的FGFR2融合/重排的肝内胆管癌患者中，中位PFS为9.0个月，中位OS为21.7个月[11]。除此以外，Erdafitinib、Derazantinib等多种FGFR抑制剂单药或联合免疫治疗胆管癌的临床研究也正在积极开展中。
Tasurgratinib同样是一种高选择性的泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂。这项来自中国、日本的多中心Ⅱ期研究显示，Tasurgratinib在FGFR2融合/重排的胆管癌经治患者中也展现了积极的抗肿瘤活性，ORR和DCR分别为30%和79%，中位PFS和OS分别为5.4个月和13.1个月。目前报道的FGFR抑制剂治疗胆管癌的证据仍以小样本Ⅱ期研究为主，主要应用于FGFR2融合/重排患者，样本量小、入组患者差异大，尚无比较意义，但均显示不错的抗肿瘤活性；此外，FGFR抑制剂的主要不良事件以高磷血症、肝酶升高、乏力等为主。期待未来能有更多扩大样本的Ⅲ期临床试验进一步验证FGFR抑制剂的疗效和安全性，乃至进行更多联合治疗（包括免疫、介入等综合治疗）的探索，为胆管癌患者提供更多延长生存的希望。

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专家简介

赵海涛

北京协和医院

肝脏外科 主任医师

博士生导师

国家万人计划专家（领军人才）

第23届吴杨奖获得者

中国社会福利基金会-肿瘤精准免疫治疗公益基金创始人

中国临床肿瘤学会( CSCO) 肝癌专家委员会常务委员

中国微循环学会肝脏专业委员会秘书长及副主任委员

北京大学校友会理事

欧美同学会医师协会副秘书长

欧美同学会医师协会青委会主委

欧美同学会医师协会肝胆分会秘书长，副主委

科技部重大项目评审专家

国家药品监督管理局医疗器械审评专家

HBSN（SCI 收录IF: 8.265）杂志副主编

WJG（SCI 收录IF: 5.742）杂志编委

主持国家级、省部级、院校级基金项目19项，以通讯作者发表SCI学术论文148篇, 总影响因子超过1252.6分, 总他引次数超过7948次，H-index 45

参考文献

1.Junji Furuse et al., Pivotal single-arm, phase 2 trial of tasurgratinib for patients with fibroblast growth factor receptor (FGFR)-2 gene fusion-positive cholangiocarcinoma (CCA).. JCO 42, 471-471(2024).DOI:10.1200/JCO.2024.42.3_suppl.4712.Jarnagin WR, Shoup M. Surgical management of cholangiocarcinoma. Semin Liver Dis,2004,24(2):189-199. 3.Sohal DP, Shrotriya S, Abazeed M, et al. Molecular characteristics of biliary tract cancer. Crit Rev Oncol Hematol,2016,107:111-118. 4.NCCN Guidelines Version 3.2023.Biliary Tract Cancers5.中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南（2023版）.人民卫生出版社6.Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362(14):1273-1281. doi:10.1056/NEJMoa09087217.Kelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Sep 16;402(10406):964]. Lancet. 2023;401(10391):1853-1865. doi:10.1016/S0140-6736(23)00727-48.Queiroz, M.M.; Lima, N.F., Jr.; Biachi de Castria, T. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Biliary Tract Cancer: Adding New Flavors to the Pizza. Cancers 2023, 15, 1970. https://doi.org/10.3390/ cancers15071970 9.Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated locally advanced/metastatic cholangiocarcinoma (CCA): update of FIGHT-202[J].J Clin Oncol,2021,39(15_suppl):4086.DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.4086.10.Shi GM, Huang XY, Wen TF，et al. Pemigatinib in Chinese patients with advanced/metastatic or surgically unresectable cholangiocarcinoma Including FGFR2 fusion or rearrangement: Updated overall survival from an open-label, single-arm, multicenter Phase II study.2023 AACR. Abstract CT153.11.Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, et al. Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma. N Engl J Med. 2023;388(3):228-239. doi:10.1056/NEJMoa2206834.

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