编者按：2024年4月5日至10日，第115届美国癌症研究协会（AACR）年会在美国圣地亚哥举行。AACR年会是世界上规模最大的癌症研究会议之一，专注于肿瘤的早期发现和创新治疗研究，汇集了肿瘤领域的前沿研究成果。本次会议上，来自于四川大学华西医院的丁振宇教授、杨莉教授、许恒教授研究团队首次报道了一项原创性临床研究：个体化新抗原树突状细胞（DC）疫苗用于食管鳞癌（ESCC）术后辅助治疗的安全性和可行性的探索性临床研究（NCT05023928）。
该研究基于患者新辅助治疗期间的影像学进展模式，采取了蓝氏分层治疗策略。对于前期免疫化疗新辅助治疗影像学评价为快速进展（RP）且肿瘤组织足够大的患者，采用肿瘤裂解物DC疫苗（OCDC-Vac）诱导后再联合新抗原疫苗（NeoDC-Vac）进行治疗。对于影像学分型为持续缓解（SR）和肿瘤组织不足以制备OCDC的患者，则采用单纯新抗原DC疫苗治疗。研究结果显示，新抗原DC疫苗用于ESCC患者的辅助治疗安全性良好且临床疗效确切，为这些患者提供了一种全新的治疗选择。目前，该研究仍在积极招募中。
背景
Checkmate 577研究奠定了新辅助放化疗后序贯免疫辅助治疗的地位。然而，免疫新辅助治疗后的后续治疗策略仍然未知，亟需进一步探索。新抗原（Neoantigen）是肿瘤细胞特异性抗原，靶向肿瘤新抗原是免疫治疗理想的治疗方式。通过DC作为抗原呈递载体制备的疫苗是目前细胞治疗研究的重要方向；前期很多研究表明，其经PD-1/PD-L1治疗后可诱导新抗原特异性T细胞反应。本研究设想，将个体化Neo-DCVac/OCDC-Vac用于接受新辅助免疫治疗患者的辅助治疗，为局部晚期ESCC的全程精准治疗提供新的治疗策略和思路。
方法
Neo-DCVac专为 12 例在免疫新辅助治疗后接受根治性食管癌切除术的ESCC 患者而设计。疫苗方案包括在第 1、2、4、6 和 8 周接种五剂，然后每两个月接种一次，持续一年。主要终点是疫苗接种后的安全性和免疫反应，次要终点是1年和2年总生存期（OS）和无进展生存期。使用 ELISPOT、流式细胞术、ELISA 和单细胞测序评估 T 细胞对新抗原肽的反应，以研究疫苗的作用机制（图1）。
图1. 研究设计图
结果
从2021年4月至2023年10月，共有12例接受了至少1个疗程的新抗原DC疫苗免疫。患者的中位年龄为65岁（48～75岁），其中9例患者（76.9%）对前期免疫化疗治疗表现出不敏感或耐药，包括5例快速进展（RP），4例持续稳定（SS）。其中7例患者术后病理分期为ypN（+）。根据蓝氏分层治疗策略，2例患者接受了OCDC-Vac联合Neo-DCVac治疗，而其余患者仅接受Neo-DCVac治疗。截止2023年10月，所有患者的中位随访时间为31.2个月，中位无疾病进展时间（DFS）和总生存时间（OS）尚未达到。1年和2年的DFS率分别为88.3%和66.7%，1年和2年的OS率分别为100.0%和91.7%（图2）。进一步分析显示，具有驱动基因突变的患者的DFS和OS显著长于无驱动基因突变的患者。在具有驱动基因突变的8名患者中，在长达近3年的随访中，尚未观察到肿瘤复发或转移征象，并且观察到了明显的针对新抗原的特异性T细胞反应。图2. 临床疗效和新抗原疫苗应答反应
安全性方面，一共纳入12例患者纳入安全性分析集，共有5例（38.5%）患者发生AE事件，均为轻度不良事件（G1-2）。
结论
新抗原DC疫苗在ESCC治疗中具有良好的安全性和有效性，且能产生持久的特异性免疫反应，有效防止肿瘤复发。
研究者评述
食管鳞癌是一种具有中国特色的消化道肿瘤，其发病率和死亡率均占据全球的一半以上。目前，食管鳞癌的治疗手段有限，治疗毒副反应大，临床疗效欠佳。此外，高达60%~85%的食管癌患者常伴有营养不良，导致很多患者无法耐受后续高强度的抗肿瘤治疗。因此，开发副反应小、疗效确切的新型治疗策略迫在眉睫。肿瘤疫苗通过激活或增强机体的自身免疫反应来杀伤肿瘤细胞，展现出巨大的治疗潜力。当前，食管癌已迈入免疫治疗的新纪元，其高肿瘤突变负荷为新抗原的存在提供了可能，使其成为新抗原肿瘤疫苗研究的理想对象。
新辅助治疗是局部晚期食管癌的标准治疗。目前免疫新辅助治疗在食管癌治疗中显示了广阔的治疗前景。但对于免疫新辅助治疗后的术后辅助治疗，目前仍是一片空白。我们的研究结果初步证实了新抗原DC疫苗在食管鳞癌术后辅助治疗的安全性和疗效，为食管癌的辅助治疗提供了一种全新的治疗模式。后续，我们团队将继续招募对免疫新辅助治疗不敏感或耐药的食管鳞癌患者，希望为这部分患者带来更多的生存获益。
专家简介
丁振宇
医学博士，教授，主任医生，博士研究生导师北京肿瘤防治学会食管癌专委会青委会副主委，四川省老年医学会肿瘤康复治疗专委会主任，西部精神病学会胸部肿瘤MDT青委会主委四川大学华西医院肿瘤中心副主任，长期从事肿瘤生物治疗的临床转化研究。临床亚专业擅长肺癌、食管癌、胸腺瘤等的综合治疗，负责多项2-3期GCP临床研究及IIT研究项目。作为负责人承担国家重大新药创制项目、自然科学基金，教育部博士点基金，医学科学院临床孵化项目、四川省科技厅重点项目等多项研究项目。发表SCI文章30余篇。现专注于肿瘤特异性疫苗及细胞治疗。杨莉
四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研究员，博士生导师2016年入选国家高层次人才特殊支持计划（万人计划）领军人才。主要从事重大疾病生物技术药物研发。教育部新世纪优秀人才计划获得者；四川省杰出青年学术技术带头人资助计划获得者；四川省卫生计生领军人才；四川省“天府万人计划”天府创新领军人才；四川省学术和技术带头人。现任中国医药生物技术协会副秘书长，第十二届国家药典委员会生物技术专业委员会委员，国家重大专项、自然科学基金等评审专家。担任多家SCI杂志审稿人。许恒
四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室研究员，博士生导师
国家海外高层次人才计划青年项目和国家自然科学基金优秀青年基金获得者，四川省学术和技术带头人，四川省卫健委领军人才，斯坦福大学和爱思唯尔全球前2%顶尖科学家。主要研究方向为精准医学领域的医学遗传学和药物基因组学。以第一/通讯作者在Nature Genetics、JCO等杂志发表40余篇，授权专利8项，任国际Faculty1000评价体系推荐专家，中国药理学协会药物基因组分会常委/副主任委员等学术职位。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金等多个项目。
陈月云
四川大学华西医院 主治医师/助理研究员 生物治疗研究中心博士后在站 入选2023级国家博新计划硕博毕业于四川大学华西医院 在校期间获得“四川大学优秀研究生”及“四川大学优秀毕业生”称号参与研究致力于肿瘤的免疫治疗的基础和临床研究，尤其是个体化细胞治疗的基础和临床转化研究。近期，相关研究已入选2014年的ASCO GI及AACR国际会议目前主要在研研究包括：新抗原致敏DC疫苗用于食管癌的术后辅助治疗的转化临床研究安罗替尼联合派安普利单抗用于局部晚期食管癌的新辅助治疗的临床研究卡瑞丽珠单抗联合化疗用于局部晚期可切除ESCC的前瞻性、II期临床研究作为Sub-PI参与多项2-3期GCP临床研究及IIT研究项目以第一作者及共同第一作者在JITC, J BONE ONCOL,ESJO杂志发表SCI论文参考文献：Yue-Yun Chen et al. Safety and Feasibility of Personalized Neoantigen DC Vaccines in Postoperative Esophagus Squamous Cell Carcinoma: A Phase 1b Trial.2024 AACR. 4108/19
