李咏生教授：免疫联合代谢疗法有望开拓肝癌治疗新篇章丨CCTB 2024

24-05-07 肿瘤瞭望消化时讯

编者按：2024年4月19日至21日，2024年中国肿瘤标志物学术大会暨CACA整合肿瘤免疫/细胞治疗论坛暨第十七届肿瘤标志物青年科学家大会暨中国肿瘤标志物产业创新大会于在南京国际青年文化中心成功召开。会议广邀国内知名学者，聚而论道，分享国内外肿瘤标志物最新研究进展。重庆大学附属肿瘤医院肿瘤内科的李咏生教授在会上做了题为《肝癌免疫代谢》的精彩报告，现将内容整理如下，以飨读者。

我国HCC的流行病学现状

肝细胞癌（HCC）是我国发病率第五、死亡率第二的恶性肿瘤。相比其他实体瘤，肝癌具有一定的特殊性：首先，HCC是一种富血供肿瘤，90％以上的血供来源于肝动脉；其次，由于肝脏的特殊性，许多在其他瘤种中行之有效的化疗方案，在肝癌中基本无效，且安全性不佳；第三，肝癌相较其他肿瘤缺少特异性靶点。目前肝癌的靶向治疗药物均为非特异性靶点抑制剂，可应用于包括肝癌在内的多种富血管瘤种，但缺乏特异性。

VEGF/VEGFR通路是晚期HCC治疗的基石，适当剂量的抗VEGF治疗，可使肿瘤周围血管正常化，从而减少缺氧，提高细胞毒性药物的释放和疗效；此外，通过提高血管稳定性，减少血管通透性/渗漏，抑制转移性癌细胞进入血管；再者，通过增加树突状细胞（DCs）和M1相关巨噬细胞（M1TAMs）对抗原提呈的摄取和细胞毒性CD8+T细胞（CTLs）的活化，减弱Tregs和调节B细胞的免疫抑制，改善抗肿瘤免疫。

近年来，肝癌的药物治疗取得了一系列进展(图1)。2007年，第一个肝癌分子靶向药物索拉非尼在晚期肝癌治疗上获得了成功，开启了肝癌靶向治疗的时代。2018年，第二个肝癌一线靶向治疗药物仑伐替尼获批上市，这是基于其一线治疗晚期肝癌的非劣效结果。2021年，中国自主研发的国产创新药物多纳非尼在国内也获批用于晚期肝癌一线靶向治疗。多纳非尼是单药和索拉非尼头对头比较的研究中，唯一取得总生存期优效的药物。单用免疫检查点抑制剂疗效有限，Imbrave150、ORIENT32和CARES310研究的成功，说明靶免联合才能更好地发挥抗肿瘤作用。

图1. 肝细胞癌治疗的近期发展史

肿瘤免疫代谢

免疫疗法是癌症治疗的第三次革命，是目前最有希望的抗肿瘤治疗方法。与传统的化疗或靶向治疗不同，对免疫疗法有反应的患者极有可能获得高质量的长期生存，而且免疫疗法的副作用明显低于传统化疗和靶向药物。2013年12月，Science杂志认为癌症免疫疗法位居全年全球十大科学研究突破之首，Nature杂志和Science杂志在2013年和2015年相继推出肿瘤免疫治疗专刊，标志着肿瘤免疫治疗2.0时代的到来。虽有大量肿瘤患者已获益于免疫治疗，但目前临床实体瘤有效性平均只有20%，且副反应和耐受仍是难以克服的瓶颈。

与免疫一样，代谢也是人体生命活动的基础。大量研究表明，代谢重编程是导致肿瘤免疫逃逸的重要机制，纠正肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞的代谢模式可以在抗肿瘤治疗中发挥重要作用。因此，联合代谢疗法将引起肿瘤免疫疗法的革命。但是，当我们联合代谢疗法时，我们还需要考虑肿瘤微环境的复杂性和异质性。阐明肿瘤与免疫系统的代谢特征和相互作用机制是联合治疗的重要基础，有望为肿瘤免疫治疗提供新的有效策略。

脂代谢重编程在肿瘤细胞的增殖和迁移中起重要作用，并且脂代谢产物可修饰肿瘤微环境并影响肿瘤相关免疫细胞的募集和功能。此外，肿瘤相关免疫细胞的脂代谢模式也决定了其功能表型，介导肿瘤免疫编辑，即清除、平衡和逃逸。与糖代谢和氨基酸代谢相比，脂质类型更加复杂，包括8大种类，这也决定了提取和分析程序更加复杂和多样。因此，建立标准的脂质代谢检测方法，揭示脂质代谢调控肿瘤免疫的分子机制，对于理解肿瘤免疫逃逸和制定有效的肿瘤免疫治疗策略具有重要的临床和科学价值。

近年课题组部分研究结果

重庆大学附属肿瘤医院李咏生教授团队专注于肿瘤免疫代谢相关研究，探索脂代谢重编程调控肿瘤微环境的机制，并取得了一系列研究成果，在多家知名国内外学术期刊上发表。

过去的研究表明STIM1蛋白在免疫功能中起至关重要的作用。众所周知，STIM1是免疫细胞中一种重要的内质网钙离子感受器，在机体对抗病原体过程中，STIM1蛋白感受到细胞内的钙离子变化，发生积聚并易位到质膜附近。积聚的STIM1蛋白随后会激活Orai1，促使CRAC钙通道孔开放，钙离子内流从而导致细胞激活。钙离子在免疫细胞的大量细胞功能中起关键性的作用，钙离子持续地流入免疫细胞中可激活细胞内的基因表达，促使细胞增殖。课题组发现STIM1作为肝癌的代谢检查点编程肝癌的增殖与迁移过程，在肝癌的发生发展中起重要作用。2005年课题组发表在Cell Reports杂志的文章揭示了STIM1与HIF-1形成正反馈环路促进肝癌细胞在缺氧微环境糖酵解和增殖的机制。2021年，课题组在Theranostics杂志发表封面文章《STIM1/Snail回路通过代谢重编程调控肝癌细胞转移》，研究发现，STIM1与HIF-1在肿瘤发生阶段互相促进，并上调Snail1表达，从而启动EMT。EMT启动后，Snail1转录抑制STIM1，STIM1下降后糖酵解下调，LKB1-AMPK活化FAO，促进肿瘤细胞转移和抵抗卵巢凋亡。比较有创新性的是，他们通过漫画的形式，将肝癌细胞增殖和转移阶段不同的代谢特征以及相关调控网络生动地展现了出来。

李咏生课题组针对“FGF19/SOCE/NFATc2信号环路促进肝癌干细胞自我更新”研究成果还创作了题为“大闹天宫”的漫画，再次录用为Theranostics的封面。另外，课题组还发表了一系列STIM1相关的学术成果，例如STIM1直接与LC3B形成复合体促进肝癌细胞自噬；STIM1通过SOCE-CaN-NFAT-SLC7A11轴抑制铁死亡诱导肝癌细胞索拉非尼耐药等。

在肿瘤细胞中调控代谢途径的基因大都出现上下调，例如PI3K/AKT/mTOR通路和AMPK的活化可以增加葡萄糖摄取和脂质合成，c-myc扩增或过表达可增加肿瘤细胞对谷氨酸的利用等。因此，阻断代谢途径中的关键限速酶可在一定程度上抑制肿瘤的发展。李咏生课题组发现索拉非尼抗性的肝癌细胞糖酵解增强、CD47表达升高，微生物源性的葡萄球菌超级抗原样蛋白6（SSL6）可以通过下调PI3K/Akt调节肝癌细胞糖酵解增强肝细胞癌对索拉非尼（SFN）敏感性（图2），这提示微生物代谢产物可能调控肿瘤细胞的代谢途径影响肿瘤的靶向治疗。

图2.金葡菌衍生蛋白SSL6通过抑制糖酵解增强肝癌细胞的索拉非尼敏感性

肿瘤微环境中免疫细胞也重编程其代谢模式以适应恶劣的微环境。肿瘤微环境中乳酸的积累导致巨噬细胞向M2型极化、MDSC浸润增加、效应T细胞功能受到抑制。在肿瘤微环境中巨噬细胞表现出脂肪酸合成和β-氧化上调。细胞毒性T淋巴细胞也显示出糖酵解的下调，但氧化磷酸化增强。脂质代谢产物（如短链脂肪酸、长链脂肪酸、胆固醇等）在肿瘤浸润的髓系细胞（如MDSCs、DCs和TAMs）中的异常积聚，可以使这些免疫细胞向免疫抑制和促肿瘤表型倾斜。李咏生课题组发现受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3）在肝癌组织肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中显著下调，通过ROS-Caspase1-PPAR途径增强TAMs中的脂肪酸氧化（FAO）来促进M2型极化(图3)。恢复RIPK3的表达或抑制FAO会逆转TAMs的免疫抑制活性并抑制肝癌发生。另一方面，RIPK3在肿瘤浸润的髓源性抑制细胞(MDSC)低表达，通过NF-kB/COX-2通路促进PGE2合成，也经Akt-mTORC1通路下调导致胆固醇合成受阻，增强MDSC的免疫抑制性。

图3.RIPK3调控TAMs的脂肪酸氧化与极化

此外，课题组还鉴定了Fgl2/FcγRIIB、MGLL、ABHD5、OIT3等调控肿瘤免疫代谢的关键靶点。这些结果揭示了肿瘤微环境中免疫细胞如MDSCs和TAMs的代谢重编程可以影响肿瘤发生发展，文章相继发表于Immunity、Signal Transduction and Targeted Therapy、Journal of Hematology & Oncology、Science Advance、Nature Communications、Cancer Research、Journal for ImmunoTherapy of Cancer等著名SCI杂志。