编者按：2024年5月31日，备受瞩目的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会盛大开幕。北京大学肿瘤医院李健教授的研究“NB003（一种广谱KIT/PDGFRα抑制剂）在晚期胃肠道间质瘤患者中的Ⅰ期研究（摘要号：11518）”入选本次大会的口头摘要报告。会议当天，《肿瘤瞭望-消化时讯》记者深入ASCO会议现场，对李健教授进行了专访。
肿瘤瞭望-消化时讯：能否请您简要概述一下这项研究的背景信息以及主要研究成果？
李健教授：当前GIST的治疗药物需求依然紧迫，特别是在患者经过常规药物治疗后病情依旧进展或产生耐药性时，这种挑战尤为突出。尽管已有多种药物用于GIST的治疗，但耐药性和治疗失败仍是限制治疗效果和患者生存质量的主要问题。
本次我们研究的药物NB003，作为一种强效且选择性的小分子酪氨酸激酶抑制剂，旨在针对KIT/PDGFRα靶点，抑制多种主要的和获得性的伊马替尼耐药突变，为GIST患者提供了新的治疗选择。
本研究是一项首次在人体进行的Ⅰ期临床试验，招募了42例对伊马替尼和其他标准治疗（SoCs）无反应或不耐受的晚期GIST患者。患者接受每日两次的NB003口服治疗，经过七个剂量水平的测试，包括3 mg至40 mg不等，来评估药物的安全性和耐受性，同时也评估了其药代动力学（PK）、疗效以及通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测的突变状态。
研究结果显示NB003在安全性方面表现出可控性，并且疗效令人鼓舞。在42例接受治疗的患者中，客观缓解率（ORR）为26.2%，疾病控制率（DCR）为73.8%。大多数反应（7/11）仍在进行中。值得注意的是，基于给药前的ctDNA，在KIT激酶结构域的ATP结合位点和活化环中均存在广泛获得性耐药突变的患者中，NB003仍显示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性。基于整体安全性和疗效，RP2D被定义为每天两次，每次20 mg。
目前，我们正在进一步扩展研究队列，招募更多不同GIST亚型的患者，以更全面地评估NB003的疗效和安全性。我们期待这一研究能够取得更加积极的结果，并希望在未来，NB003能够成功获批上市，为GIST患者提供一种新的、有效的治疗方法。
肿瘤瞭望-消化时讯：在精准诊疗时代，ctDNA价值日益凸显，请您简要分享一下，在您的研究工作中，ctDNA的应用为您的研究带来了哪些帮助？
李健教授：ctDNA在肿瘤治疗扮演的角色越来越重，在晚期肿瘤治疗过程中，它主要用于监测疗效动态变化，而在在间质瘤的治疗中，其价值就会更大。这主要是因为随着胃肠间质瘤治疗的深入和药物使用的增加，患者可能会出现多种类型的耐药基因。这些耐药基因在肿瘤的不同转移灶，甚至在同一脏器内的不同病灶上表达都可能各不相同，这就意味着仅通过穿刺活检可能无法全面反映所有病灶的肿瘤突变情况。ctDNA的出现恰恰弥补了这一缺陷，它能够有效克服肿瘤的异质性，包括动态异质性，从而提供更全面、准确的肿瘤突变信息。因此，我们可以预见，在未来的间质瘤治疗过程中，ctDNA将发挥至关重要的作用。
在这次研究中，我们也进行了ctDNA检测，结果发现它不仅能够检测出多重的耐药基因，还能较好地反映出NB003药物对不同基因分型和疗效异质性。
肿瘤瞭望-消化时讯：您作为国内较早接触胃肠间质瘤的医生之一，请您简单谈谈当前晚期GIST患者的治疗现状与未来可能的发展方向有哪些？
李健教授：在中国，虽然间质瘤被认识才20多年，但中国医生在间质瘤的治疗方面已经积累了丰富的经验，特别是对于晚期间质瘤的治疗，众多经验丰富的医生已经熟练掌握了如何将药物、手术和其他治疗手段有效地结合起来，将多学科协作和联合治疗的综合治疗策略运用得游刃有余。
未来晚期胃肠间质瘤的治疗，肯定不会仅依赖药物，而是更多的需要多学科共同努力。虽然手术技术的进步相对有限，但随着新药的出现，手术与药物治疗的结合将变得更为紧密和高效。以NB003为例，若其客观疗效显著，能迅速使肿瘤退缩，即便是晚期患者，也可能获得二次手术切除的机会。我们对这些新药寄予厚望，期待它们在未来综合治疗中发挥更加重要的作用，为患者带来更好的治疗效果。
肿瘤瞭望-消化时讯：在今年的ASCO大会上，您特别关注了哪些研究方向或具体的研究报告？能否从中挑选几项您认为对肿瘤学领域具有重大影响的研究分享？
李健教授：在消化肿瘤领域，我关注结直肠癌和胃肠间质瘤相关的研究更多一些。今年在胃肠间质瘤的治疗领域，除了我们团队为大家分享的NB003的研究报告外，我们国内邱海波教授ITT研究也做的非常出色，其中之一就是探索Olverembatinib在治疗特殊类型的琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型间质瘤中的应用的研究。目前，对于SDH缺陷型间质瘤患者尚缺乏有效的治疗方法，我们期望邱教授的研究能够继续深入，为这些患者带来新的治疗希望。
另外，还有一个代号为IDX42的德国药物的研究也在同步进行。IDX42是一种泛K抑制剂，虽然该药物在中国尚未开始临床试验，但国外已完成其前期研究。几天后，我们也将在ASCO大会上听到该药物的口头报告，我相信这两种药物都将对胃肠间质瘤的泛K抑制产生巨大影响。
在肠癌研究领域，尽管近年来面临诸多挑战，特别是在微卫星稳定的肠癌上实现免疫治疗的突破尤为艰难，但我们欣喜地看到，今年在微卫星不稳定人群中的研究取得了瞩目的成果。在本次大会上CheckMate 8HW研究对比双免与单免的数据即将揭晓，我们对此也是满怀期待。徐瑞华院长也有一项双免在MSI型结直肠癌的新辅助治疗当中的研究，对我们临床来讲也非常重要。另外在靶向治疗领域，有关HER2治疗的数据也将在大会上发布，我们迫切想要了解抗HER2治疗能不能推到一线治疗当中，这也是我非常关注的一个研究方向。总之，这些研究数据对我们临床实践具有重要意义，我们期待着它们能为我们带来新的治疗策略和希望。
李健 教授
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博士生导师、行政副主任、药物临床试验机构副主任CSCO胃肠间质瘤专委会副主委CSCO临床研究专委会常委兼秘书长CSCO大肠癌专委会常委中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委中国医师协会MDT专委会常委兼青委主委中国医师协会大肠癌专委会肝转移学组副主委中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长中国抗癌协会大肠癌专委会委员及青委副主委《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《肿瘤临床与研究》编委
