编者按：2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月31日~6月4日在美国芝加哥盛大召开。在本次盛会中，北京大学肿瘤医院齐长松教授的两项关于CAR-T治疗胃肠肿瘤的研究（摘要号：2518和2501）成功入选大会口头摘要报告。为了深入解读这两项研究的价值，并探讨CAR-T在实体瘤治疗中的广阔前景，《肿瘤瞭望-消化时讯》特别邀请了齐长松教授对两项研究进行深度剖析解读。
开创新篇：细胞治疗成消化肿瘤免疫治疗新路径
肿瘤瞭望-消化时讯：本次ASCO您有两项CAR-T治疗胃肠肿瘤的研究入选口头报告，能否请您分享一下这两项研究的背景？
齐长松教授：近年来免疫治疗发展的如火如荼，尽管许多瘤种的患者都能从中获益，但消化系统肿瘤，特别是胃癌和肠癌，却很少能够从免疫检查点抑制剂单药治疗中获得显著疗效，当前仅MSI-H型或EBV+转移性胃癌等特殊类型的患者单独接受免疫检查点抑制剂治疗展现出了良好效果，对于MSS型肠癌和普通弥漫型胃癌等大部分患者，免疫治疗效益极为有限。
在这种背景下，我们转向探索细胞治疗作为免疫治疗的新途径。由于消化系统肿瘤多为“冷肿瘤”，缺乏免疫细胞浸润，于是我们尝试通过CAR或TCR等抗原识别受体引导免疫细胞进入肿瘤组织，增强免疫浸润性，以期达到直接杀伤肿瘤的效果，并为免疫检查点抑制剂的应用创造有利条件。
当前我们已经做了很多免疫细胞治疗消化系统肿瘤的临床试验探索，在今年的ASCO大会上，我们公布了其中两项重要研究成果。第一项是靶向GUCY2C靶点的CAR-T细胞治疗，主要针对MSS型结直肠癌患者，旨在探索其在转移性结直肠癌中的安全性和有效性。第二项是靶向Claudin 18.2的CAR-T治疗，针对常规治疗失败的消化系统肿瘤，特别是胃癌和胰腺癌患者。事实上这两项研究之前都曾在ESMO大会上做过中期结果汇报，本次ASCO大会上，我们汇报了Claudin 18.2 CAR-T治疗研究的最终结果，而GUCY2C CAR-T的临床试验仍在进行中，所以本次我们汇报了该研究更新的最新结果。
卓越突破：Claudin 18.2与GUCY2C CAR-T疗效显著
肿瘤瞭望-消化时讯：能否请您具体谈谈Claudin18.2靶向嵌合抗原受体T细胞治疗胃肠道癌症患者：CT041-CG4006 Ⅰ期试验的主要结果？
齐长松教授：在此前ESMO大会及后续发表于Nature Medicine的文章中，我们初步报告了Claudin 18.2 CAR-T疗法在37例患者中的安全性和有效性数据。结果显示，安全性良好，未观察到严重不良反应，且在整体人群中的有效率接近38%，尤其在二线治疗失败的胃癌患者中，其有效率高达近60%，效果显著。在本次ASCO大会上，我们公布了该研究的最终结果。到目前为止，研究进一步扩大了样本量，共入组了98例常规治疗失败的消化系统肿瘤患者，主要为胃癌患者，其次是胰腺癌，再次是其他消化系统肿瘤患者，如结直肠癌、胆系肿瘤及神经内分泌癌患者。除了扩大样本量，我们还对疗法进行了多项优化和探索。
首先，我们在中期分析的时候发现虽然Claudin 18.2 CAR-T给患者带来的客观缓解率是比较确切的，因此我们在这种单药治疗的基础上，探索了与免疫检查点抑制剂的联合队列，以确定二者联合是否能够给患者带来更多的获益。
其次，我们还探索了一些比较新的观点。比如，鉴于CAR-T在常规治疗失败患者中的良好疗效，我们进一步研究了其在前线患者（如二线、一线患者）中的潜力，所以我们设置了另外一个队列，来验证作为一线治疗后的维持治疗，Claudin 18.2 CAR-T在有效化疗后的患者中的疗效，当然结果非常不错。在一线化疗有效的前提下，进行Claudin 18.2 CAR-T回输的患者无论生存状态，还是最终的转归，结果都非常惊艳，部分晚期患者甚至获得了根治性手术的机会，并维持了良好的无病生存状态。
再次，靶向Claudin 18.2的药物除CAR-T外，还有单抗和ADC双抗等，目前单抗已在国外获批上市。因此，在后续临床实践中我们将不得不面临一个很现实的问题，即患者如果在之前接受过Claudin 18.2单抗治疗，是否还能从后续的Claudin 18.2 CAR-T治疗中获益？为了解答这一问题，我们在临床试验中纳入了少数之前接受过Claudin 18.2单抗治疗的患者。由于入组困难（前线的单抗临床试验多为随机对照，不确定患者实际使用的是否为单抗还是安慰剂），最终只有2例符合要求的患者进入了我们的CAR-T研究。尽管样本量小，但在这2例患者中也显示出了确切的治疗效果。基于目前的数据，我们初步判定，即使患者之前接受过Claudin 18.2单抗治疗，只要靶点仍表达，患者仍有可能从后续的CAR-T治疗中获益，这是我们目前得出的结论。
最后，基于以上不同队列的研究，我们也获得了更多关于Claudin 18.2 CAR-T疗法安全性和有效性的数据。在98例患者中，该疗法的安全性得到了更全面的验证，且客观缓解率尤其是胃癌患者的客观缓解率最为显著，这些发现为我们进一步的临床应用和优化Claudin 18.2 CAR-T治疗提供了重要依据。
肿瘤瞭望-消化时讯：能否请您具体谈谈GUCY2C CAR-T疗法IM96应用于转移性结直肠癌患者中的Ⅰ期研究的主要结果？
齐长松教授：在该临床试验中，我们主要入组了常规治疗失败的肠癌患者，其中大多数患者（接近一半）已经历过三线治疗，甚至包括六线治疗失败的患者。这些患者此前几乎都接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康等传统药物，以及贝伐珠单抗和西妥昔单抗等生物制剂治疗。入组人群中涵盖了RAS野生型、RAS突变型，以及少数BRAF-V600E突变型患者，因此我们尝试的这部分人群还是非常具有代表性。
从目前的研究结果来看，虽然整体客观缓解率不高，这主要是由于试验中包含了剂量爬坡队列（12例患者）和剂量扩展队列（8例患者），但是在选定推荐剂量的队列中，患者的整体客观缓解率接近40%。40% 是一个什么概念呢？目前转移性结直肠癌三线治疗的三个获批药物（呋喹替尼、瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶）在注册临床试验中的客观缓解率仅为2%~5%。因此我们的40%客观缓解率相较于目前标准三线治疗显著提高了近十倍，且部分患者获得了长期生存益处，有些患者至今仍持续从中受益。此次更大样本量的试验不仅验证了靶向GCC靶点CAR-T的安全性，还为我们提供了在推荐剂量下，转移性结直肠癌患者接受靶向GCC CAR-T治疗的确切安全性数据。
弯道领跑：CAR-T细胞治疗实体瘤潜力无限
肿瘤瞭望-消化时讯：您认为CAR-T治疗胃肠道等实体肿瘤的前景如何？在这个赛道您下一步的计划有哪些？
齐长松教授：从我个人的观点来看，CAR-T在胃肠道肿瘤乃至更广泛的实体瘤领域展现出了巨大的潜力。其优势主要体现在以下几个方面：
第一，安全性可控。过去我们曾对CAR-T的安全性表示过担忧，但经过大量的临床试验和安全性数据的积累，我们发现CAR-T在实体瘤治疗中的安全性相对较好，且不良事件的管理经验也日趋成熟，这使得其安全性变非常当可控。
第二，CAR-T在疗效方面相较于传统标准治疗，尤其是末线标准治疗，具有显著优势。尽管我们目前的患者数量尚未达到大型注册临床试验的水平，但考虑到入组人群的高度代表性，包括各种基因突变和肝转移的患者，我们有理由相信，即使将人群扩大到Ⅱ期临床试验，CAR-T的有效率也不会出现大幅下降。从这个角度来讲，其有效性非常值得期待。
第三，CAR-T的治疗模式与传统药物存在显著差异。一次有效的CAR-T治疗能够给患者带来一个相对较长的无需治疗的阶段。因为CAR-T治疗注入的是活的细胞药物，它能够在患者体内长期生存，并持续对肿瘤进行控制和杀伤。因此，理论上讲，患者从CAR-T治疗中获益的时间不是传统药物所能够比拟的，并且后续患者一旦度过了CAR-T回输后的急性不良反应期，其生活质量是可以得到保证的，这也是和传统药物相比非常大的一个区别。
肿瘤瞭望-消化时讯：能否简单分享一下本次ASCO大会中您比较感兴趣的内容？
齐长松教授：因为目前我主要聚焦于新药临床试验，尤其是细胞治疗相关的临床试验，所以本次ASCO大会中我重点关注了细胞基因治疗的最新进展，包括其他团队在实体瘤细胞治疗的临床试验成果。据悉本次大会将分享多项相关研究成果，如靶向GPC-3的CAR-T在肝癌治疗中的应用，以及靶向CAE的CAR-T在结直肠癌中的研究进展，这些都是我极为关注的。此外，我也对其他新药，特别是新型免疫制剂保持高度关注，如免疫检查点抑制剂和免疫细胞调节剂等，它们在实体瘤治疗中的应用前景十分广阔。当然对于会有确切结果公布的一些Ⅲ期临床试验，我们也是比较关注的。
齐长松 教授
北京大学肿瘤医院一期临床病区 副主任医师主要从事实体瘤细胞免疫治疗、消化系统肿瘤的规范化诊疗和个体化治疗,以第一作者/通讯作者在Nature Medicine、JCO、JHO等期刊发表论著10余篇, 其成果多次受邀在ASCO、ESMO、CGOG、SGCC、CSCO等国际会议做口头汇报及壁报展示。北京市医管局“青苗”人才、北京大学优秀青年医师中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长中国老年医学学会肿瘤学分会委员中国医促会胃肠外科学分会委员《肿瘤综合治疗电子杂志》编委《Health Care Science》青年编委
