编者按：在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，一项标题为“第二代KRAS G12C抑制剂olomorasib（LY3537982）在KRAS G12C突变晚期实体瘤患者中的泛肿瘤活性”的研究入选大会口头报告（摘要号：3007）。《肿瘤瞭望-消化时讯》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的张艳桥教授和唐洁冰教授对该研究进行深度点评。
研究简介
背景
olomorasib是一种强效且高度选择性的第二代GDP结合型KRAS G12C抑制剂，本研究报告了LOXO-RAS-20001研究的最新结果，这是一项关于olomorasib治疗KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT04956640）。
方法
入组患者均为携带KRAS G12C突变（组织或血浆检测阳性）的晚期实体瘤患者。剂量递增采用mTPI-2方法，随后在非小细胞肺癌（无论先前是否接受过G12C抑制剂治疗）、结直肠癌和其他实体瘤中进行扩展队列研究。对所有接受联合治疗的患者进行安全性评估。根据RECISTv1.1标准，所有至少有1次基线后反应评估（PBRA）或在首次PBRA之前已中断治疗的患者进行抗肿瘤活性研究。采用FoundationOne Liquid CDx进行连续的循环肿瘤DNA（ctDNA）分析。
结果
截至2023年10月30日，共有157例患者（58例非小细胞肺癌、32例结直肠癌、24例胰腺癌、43例其他实体瘤）接受了单药olomorasib治疗（50~200 mg，每日两次，口服），其中29例非小细胞肺癌患者之前接受过KRAS G12C抑制剂治疗。患者中位年龄为65岁，中位既往全身治疗次数为3次。
安全性方面，任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为62%，发生率≥10%的TRAEs包括腹泻（24%）、疲劳（10%）和恶心（10%），≥3级的TRAEs发生率为5%。有10%的患者因TRAEs而暂停用药，3%的患者减少剂量，2%的患者停药。在因毒性而停止G12C抑制剂治疗（其中5/10因肝功能检查增加）的10例患者中，有1例（10%）需要减少olomorasib剂量，但无人因毒性而停药。68例患者仍在接受治疗，89例患者已停止治疗。146例患者可进行疗效评估（120例为G12C抑制剂初治，26例既往接受过G12C抑制剂治疗）。
中位随访时间为10个月（95%CI：7~13）。与预期结果一致，32例结直肠癌患者的ORR较低，为9%，其中3例患者达到部分缓解，疾病控制率（DCR）为84%。88例非结直肠癌患者的ORR较高，为40%，其中在13种独特肿瘤类型中有30例患者达到PR，5例患者为未确认部分缓解（uPR，待评估/持续中），DCR为90%。
mPFS因肿瘤类型而异，从结直肠癌4个月（95%CI：3~7）到非小细胞肺癌的9个月（95%CI：3~NE）不等。在26例既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌疗效可评估患者中，16例因疾病进展停药，9例因不良反应停药，ORR为39%，其中9例患者达到PR，1例患者为uPR（待评估/持续中），DCR为73%，mPFS为6个月（95%CI：3~NE）。在37例有基线ctDNA结果且正在接受治疗的患者中，PR（11/11）、SD（17/22）和PD（1/4）患者的ctDNA反应（>50% KRAS G12C VAF减少）均可见到。
结论
olomorasib在一系列携带KRAS G12C突变的实体瘤中均显示出疗效，包括那些先前对G12C抑制剂不耐受的患者在内，且安全性良好。与第一代抑制剂相比，第二代G12C抑制剂olomorasib在先前接受过G12C抑制剂治疗后的患者中的活性表明，这些药物可以提供更高的疗效和目标覆盖范围。目前正在进行胰腺癌患者的Ⅱ期扩展研究，以及一项全球注册研究，该研究正在探索olomorasib与帕博利珠单抗联合用于一线非小细胞肺癌的治疗（NCT06119581）。
临床试验信息：NCT04956640。
专家点评
KRAS G12C突变在结直肠癌中的发生率约为3%，占所有KRAS突变的7%。KRAS突变与多种下游通路的组成性激活有关，进而驱动肿瘤的发生。由于KRAS蛋白表面光滑，缺乏小分子结合位点，一直以来被认为是“不可成药”靶点。
直到近年，多种KRAS G12C抑制剂如Sotorasib和Adagrasib等陆续被研发出来，并在多项临床试验中展现出对特定肿瘤类型如NSCLC的巨大治疗潜力。然而，在mCRC中，KRAS G12C抑制剂单药治疗虽然显示出一定的有效率，但是总体疗效不尽如人意。在I期CodeBreaK-100篮子研究中，与KRAS G12C突变型NSCLC（ORR 32.2%）相比，Sotorasib作为单药治疗mCRC的有效率显著下降（ORR 7.1%），中位无进展生存期为4个月。扩展的Ⅱ期CodeBreaK-100研究评估了sotorasib单药治疗化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者，反应率仍较低（<10%）。此次LOXO-RAS-20001研究的更新结果显示，olomorasib单药治疗CRC患者的ORR仅为9%，而在非CRC肿瘤患者中的ORR高达40%。这与前续多项临床研究结果一致。
尽管KRAS G12C抑制剂单药仅在少数KRAS G12C突变mCRC中显示出肿瘤应答，但大多数患者能够实现疾病控制，这表明KRAS G12C突变mCRC对KRAS G12C抑制剂具有一定程度的内在敏感性。细胞水平研究表明，对KRAS的依赖程度表现出瘤种的异质性，KRAS依赖性细胞系能够在靶向治疗中取得更长期的获益，这与KRAS G12C抑制剂的原发性耐药有关。而在针对KRAS G12C患者的靶向治疗过程中，上下游信号通路的再激活，能够触发对KRAS抑制的抵抗，这与获得性耐药有关。所以，目前已有不同药物联合的治疗模式以期克服耐药。Ⅰb期CodeBreaK-101研究结果显示：sotorasib联合帕尼单抗用于KRAS G12C突变型mCRC患者，ORR为30%，中位PFS达到5.7个月。而另外一项KRASTAL-1研究证实：在既往接受过多线治疗的KRAS G12C突变型mCRC患者中，adagrasib与西妥昔单抗联合治疗比adagrasib单药更具有抗肿瘤活性。联合治疗的ORR为46%，中位PFS为6.9个月，中位OS为13.4个月。基于多项联合治疗的研究结果，KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗已经被NCCN指南推荐为KRAS G12C突变患者后线治疗的可选方案。对于先前接受KRAS G12C抑制剂治疗的mCRC及NSCLC患者，Sotorasib联合曲美替尼治疗显示出对肿瘤的抑制作用。
KRAS G12C抑制剂的成功研发打破了KRAS不可成药的困局，尽管目前在mCRC患者中的疗效差于NSCLC，但随着多种联合用药的探索，未来将涌现更多RAS信号通路相关的药物及联合治疗方案，获得对这种驱动突变更持久和有效的阻断，从而有望实现长期获益。
专家简介
张艳桥
主任医师、二级教授、博士生导师哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 副院长黑龙江省癌症中心副主任黑龙江省消化道肿瘤诊疗中心主任中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究委员会主任委员中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员CSCO结直肠癌专业委员会副主任委员CSCO胃癌专业委员会副主任委员CSCO临床研究专业委员会副主任委员中国医师协会外科分会MDT指导委员会副主任委员国际肝胆胰协会中国分会转移性肝癌专业委员会副主任委员中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员中国研究型医院学会生物治疗专业委员会副主任委员中国抗癌协会胃癌专业委员会常务委员中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常务委员中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常务委员中国抗癌协会精准医学专业委员会常务委员国家肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟专家委员会常务委员中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会常务委员中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员中国女医师协会精准微创医疗专业委员会常务委员中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会常务委员
唐洁冰
主任医师，硕士研究生导师中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究委员会 委员黑龙江省医学会肿瘤微创消融治疗分会 副主任委员中国研究型医院学会精准医学与MDT青委会 常委中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会青年委员会 委员《肿瘤学杂志》青年编委黑龙江省抗癌协会会食管癌专业委员会委员黑龙江省医学会神经内分泌肿瘤专业委员会委员
