编者按：近年来，免疫治疗进展迅速，在多个瘤种中显示出非常好的疗效，但在胰腺癌中一直没有取得令人满意的结果。胰腺癌治疗的突破究竟路在何方？7月1日，Journal of Clinical Oncology（JOC）刊登的一项突破性研究，揭示了以树突状细胞（DC）为基础的免疫疗法成功激发了针对胰腺癌特异性抗原的强大T细胞免疫应答。该研究不仅深入探讨了DC疫苗在预防胰腺癌术后复发方面的潜力，还证明了胰腺癌患者在接受标准治疗和基于DC的辅助免疫治疗后，胰腺切除术后2年无复发生存（RFS）率≥60%，达到了研究预设的主要终点，引起了业界的广泛关注与热议。7月11日，JOC再度刊发针对此项研究的深入述评，以下是对该述评核心内容的精炼总结，以供读者参阅。
DC缺失阻碍胰腺癌免疫治疗中T细胞激活
虽然新辅助与辅助化疗方案取得了显著进展，但已手术切除胰腺癌的复发率依旧居高不下。在接受改良FOLFIRINOX方案的患者群体中，其两年无病生存率仅为47.0%（95% CI：40.2%~53.5%），凸显了探索新型治疗手段的紧迫性。尽管免疫检查点抑制剂在多数肿瘤类型中展现出良好前景，但胰腺癌却对此普遍不敏感。
为了克服这一免疫抑制性肿瘤微环境，研究者们正加速研发相关疫苗治疗。针对KRAS突变的肽疫苗研究虽喜忧参半，却激发了研究者们开发更高免疫原性疫苗的热情。AMPLIFY-201研究的最新成果尤为振奋人心：通过KRAS肽的两亲性修饰，增强了在CA19-9或KRAS ctDNA界定的微小残留病灶（MRD）患者中的淋巴结递送效率，结果显示80%（16/20）的患者CA19-9水平显著下降，其中3例患者治疗后检测不到ctDNA，预示着疫苗在MRD背景下的巨大潜力。此外，个性化mRNA疫苗疗法的I期临床试验也传来积极信号，显示该疗法在胰腺癌患者中诱导了疗效与免疫应答的双重疗效。然而，这些方法均面临挑战，包括疫苗开发前需获取肿瘤裂解物，且治疗效果仍高度依赖抗原呈递与T细胞激活。胰腺癌中DCs的缺失限制了肿瘤特异性T细胞的激活，成为治疗的一大障碍。令人鼓舞的是，一项针对已切除胰腺癌患者的I期研究，评估了全基因组肿瘤裂解物负载的单核细胞衍生DCs的疗法，结果显示该疗法总体安全，并为后续评估其疗效及正式肿瘤反应的研究奠定了理论基础。
DC疫苗研究达到主要终点
由van 't Land等人发起的单中心、单臂、开放标签的胰腺癌疫苗的研究，旨在评估患者2年RFS率。研究者报告表示，该患者群体的预期RFS率为40%，并将2年RFS率设定为60%或更高，作为具有临床意义的指标。
患者需经组织病理学证实为已切除的胰腺癌，并已完成或正在接受标准辅助治疗，且影像学检查未发现复发。通过白细胞分离术提取CD14+单核细胞，然后根据现有方案，将这些单核细胞与异体间皮瘤肿瘤细胞裂解物共同培养9天，直至其成为成熟的树突状细胞。
患者每2周接受3次治疗，每次治疗注射2500万DCs，分别通过皮内和静脉注射给药。此后，患者在3个月和6个月后分别接受第4次和第5次治疗。
经过2年9个月的筛选，研究共纳入患者43例，其中5例患者（12%）因治疗开始前出现病情进展而排除，最终有38例患者纳入分析。28例患者完成了全部5次治疗，10例患者仅接受了4次或3次治疗，其中大多数未完成治疗的患者在治疗结束前已出现病情进展（图1）。
图1. 研究设计和治疗过程概览
总体而言，该疗法耐受性良好，7例患者出现2级不良事件，1例患者出现3级呼吸困难。中位随访25.5个月，估算的2年RFS率为64%，达到了研究终点，即具有临床意义。在此期间，患者总生存率为83%。局部复发和远处复发均有，分析时有6例患者死亡。
值得注意的是，本研究达到了其终点，其中53%的患者接受了R1切除术，5例患者未接受新辅助或辅助化疗。大多数患者（并非全部）接受了围手术期mFOLFIRINOX治疗，这可能反映了患者具有异质性的特点。尽管本研究没有纳入接受新辅助或围手术期mFOLFIRINOX治疗且接受R0切除术的理想患者群体，但它仍然达到了其终点，这表明了DC疫苗疗效的确切性。
然而，本研究的一个显著局限性是在等待开始治疗时疾病就出现快速复发。从切除到纳入研究的中位间隔时间为8个月，有5例患者因快速复发而被排除在意向治疗分析之外。因此，正如作者所指出的，接受树突状细胞疫苗的患者是经过高度筛选的，疾病相对不那么严重。
作者提到，具有有影响力的发现是20例具有可评估样本患者的外周T细胞被激活。虽然第一次或第三次治疗后CD3+ CD4+或CD3+ CD8+ T细胞的总数没有变化，但第三次治疗后HLA-DR+和PD1+CD4+ T细胞的活性有所增加。有趣的是，Tregs或CD8+T细胞没有增加，这表明CD4+ 效应T细胞是主要免疫机制。具体而言，中心记忆T细胞在ICOS、Ki67和CD39的表达上有显著增加。三次治疗后，CD39+CD4+效应记忆T细胞以及终末分化效应T细胞也有所增加。这些发现表明，本研究中的DC疫苗接种与外周T细胞激活和可能的T细胞记忆形成有关。
所有38例患者均对DC疫苗有阳性皮肤测试反应，但只有12例患者的样本量足够进行进一步的体外检测。在疫苗存在的情况下共培养外周血，CD4+和CD8+外周T细胞的活化标志物均增加。该检测中的活化标志物包括CD107a表达和γ干扰素产生。
一例患者在切除术后34个月、最后一次疫苗接种后11个月，因孤立性惰性肺结节而接受了肺叶切除术，测序证实该结节为原发胰腺癌的转移性肿瘤。T细胞受体测序显示，原发肿瘤、转移性病灶和皮肤活检之间存在两个克隆型重叠，这表明T细胞对疫苗、原发肿瘤和转移性病灶有反应。有趣的是，皮肤活检和肺转移之间存在13个克隆型，但在原发肿瘤中不存在，这进一步支持了随着肿瘤进展而持续进行的T细胞活化。
胰腺癌患者年龄和人群有待完善
总的来说，这项研究表明，使用DC疫苗治疗术后胰腺癌患者具有一定的疗效，但也存在一些注意事项。比如，本研究中患者的中位年龄为62岁，年龄范围为55~68岁，低于胰腺癌患者总体诊断时的中位年龄70岁。随着年龄的增长，癌症疫苗引起的免疫反应会减弱，同时T细胞活化和抗原呈递细胞的功效也会降低。一项类似的研究使用了黏蛋白1（MUC1）作为佐剂制备DC疫苗，针对胰胆管肿瘤患者，不仅证明了其有效性和强大的免疫反应，而且患者的中位年龄和年龄范围也较低（58[48~77]岁）。因此，在未来的试验中可能需要考虑生理年龄或实际年龄。
其次，本研究没有纳入意向治疗人群，因为一些患者的病情进展过快，无法接受治疗，这表明延迟开始DC疫苗接种治疗是影响治疗的一个主要因素，因此作者建议未来在围手术期进行疫苗治疗，以避免本研究中观察到的切除后平均8个月才纳入研究的情况。
未来的研究应聚焦于明确DC疫苗的最佳干预时机，例如探索DC疫苗是否更适宜于治疗那些切除后短期内复发的高MRD患者，还是如本研究所示，在低MRD患者群体中展现出更佳疗效。为了进一步提升DC疫苗的治疗效果，关键路径包括深入探索与T细胞活化紧密相关的核心抗原、鉴定并开发更高效能的肿瘤特异性抗原应用于DC疫苗，以及加速研发能够精准预测DC疫苗应答情况的生物标志物。这些举措将共同推动DC疫苗在癌症治疗领域的广泛应用与并有望取得显著成效。
参考文献：
[1]Somasundaram A, Yeh J J. Future of Dendritic Cell–Based Approaches in Pancreatic Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, Jul 11, 2024.[2]Freek R. van ‘t Land, Willemsen M, Bezemer K, et. al. Dendritic Cell–Based Immunotherapy in Patients With Resected Pancreatic Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, Jul 1, 2024.
