编者按：广州结直肠癌高峰论坛暨第二十二届广东省大肠癌学术会议于2024年8月5日~10日成功举办。在本次大会上，中山大学肿瘤防治中心姜武教授做了题为“Lynch综合征的筛查与全程管理”的报告，《肿瘤瞭望消化时讯》对报告内容进行了整理，以飨读者。
一、Lynch综合征的致病机制和临床特点
Lynch综合征是一种常染色体显性遗传肿瘤综合征，约占所有肠癌的2%～4%，通常由DNA错配修复(MMR)基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2之一或EPCAM基因胚系突变所引起，具有以下临床特征：（1）常染色体显性遗传，具有明显家族聚集性；（2）平均发病年龄较年轻（40~50岁）；（3）多数结直肠癌患者肿瘤发生在脾曲近端、盲肠，同时在多处或不同时间多处的发生率较高；（4）常伴有结直肠癌以外恶性肿瘤，如胃癌、子宫内膜癌、卵巢癌等，结直肠癌风险男性高于女性，肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌风险高；（5）Lynch综合征阳性大肠癌患者预后较好，平均生存率较散发性大肠癌高。
相较于正常人群，Lynch综合征突变携带者罹患结直肠癌、子宫内膜癌和卵巢癌等癌症风险明显升高。如果能早期发现癌前病变，就可以实现早期干预，因此，对高危人群进行必要的筛查检测与管理至关重要。
二、Lynch综合征的筛查策略及优化
适检人群筛查
传统Lynch综合征的人群筛查策略
Lynch综合征的诊断在早期是根据各种临床遗传标准（如阿姆斯特丹标准Ⅰ、Ⅱ及各国的修正标准），后期则以分子指标检测为主。由于阿姆斯特丹标准过于严格，若单纯按照该标准诊断有68%的Lynch综合征患者会被漏诊。针对此缺点，美国国家癌症研究所提出了Bethesda标准，在临床参数初筛的基础上进一步结合微卫星不稳定状态（MSI）进行复筛。这种策略结合了临床遗传标准和肿瘤组织MSI-H的病理特点，有针对性地扩大筛查人群，显著降低Lynch综合征的漏诊率，富集了最终需要测序的人群，在一定程度上提高了成本效益。但由于Bethesda标准相对较复杂，涉及临床和病理等多方面的因素，实际上其临床应用并不普遍，而且家系大小也在一定程度上影响Bethesda标准的准确性。
中国人群Lynch综合征人群筛查策略的优化
中国人群的结直肠癌发病特点显著有别于西方人群，特别是中位发病年龄较西方国家患者提早10~12年，而发病部位则以远端结直肠为主。中山大学肿瘤防治中心从2011年开始对所有入院的新发结直肠癌患者进行MMR蛋白的免疫组化检测和Lynch综合征的普筛，结果显示，我国结直肠癌患者的MMR蛋白表达明显与西方国家患者的表达特点不同，且MLH1的甲基化频率也显著低于西方国家，提示目前西方人群的筛查策略不一定完全适合中国人群。
2011~2015年，中山大学肿瘤防治中心开展了一项关于Lynch综合征的系统性筛查研究（图1），共纳入3330例接受手术的新发结直肠癌患者，患者接受了MMR、MLH1、MSH2、MSH6以及PMS2等免疫组化检测。经过系统性筛查发现，Lynch综合征的发生率为2.9%，我国Lynch综合征外显率与欧美大致相同，而BRAF V600E基因的突变谱不同（仅9.7%的MLH1缺失患者检测出突变），且>65岁患者仅2例（5.7%）符合修订后的Bethesda标准。
图1. 中山大学肿瘤防治中心研究设计图
因此，对于MLH1蛋白缺失的患者来说，由于MLH1甲基化发生率比较低，对他们进行BRAF V600E基因和MLH1甲基化检测难以富集真正的遗传高危患者，并不能降低筛查成本，直接进行胚系测序或许是最佳选择。考虑到MMR蛋白免疫组化已成为目前临床常规检测，中山大学肿瘤防治中心团队提出了普筛+临床标准的选择性筛查策略，即对≤65岁的结直肠癌患者采用非选择性筛查，而＞65岁则仅对符合Bethesda标准的患者行进一步筛查。
此外， 浙江大学医学院附属第二医院牵头开展的中国人群Lynch综合征多中心临床研究建立了一个全新风险预测模型。该模型的变量包括患者的年龄、性别、个人家族史、疾病史和MMR缺失等情况，通过这些变量信息，可有效计算出Lynch综合征的风险概率，预测敏感性达到0.716。
检测基因
作为Lynch综合征的初筛手段，专家共识建议应对所有结直肠癌患者行肿瘤组织MMR蛋白免疫组织化学或MSI检测。初筛显示对于MMR蛋白缺失或MSI-H的患者，建议使用包含MMR基因的检测panel进行胚系测序以明确Lynch综合征诊断，Sa-nger测序可用于验证家系中已知变异的定点检测。
但鉴于临床上MSI或dMMR常规检测仅限于结直肠癌和子宫内膜癌患者，并不是每个患者都进行了MSI检测，且MSI需要额外的遗传或免疫组织化学检测，既昂贵又耗时，加之现有的各种MSI检测方法具有不同的敏感性和特异性，导致结果不统一。因此，开发一种简单、快速、经济的筛查方式变得越来越重要。
中山大学肿瘤防治中心团队基于癌症基因组图谱（TCGA）数据库、病理学人工智能平台（PAIP）数据库以及中山大学肿瘤防治中心的874例手术标本病理图像，构建了基于手术标本H&E染色切片预测结直肠癌患者MMR状态的多实例学习（MIL）模型。目前该模型在不同患者群体中均表现出了良好的预测效能及泛化性，并在国内外多队列中获得出色验证。为了进一步将深度学习模型运用到临床实践中，研究者利用双阈值的方法，将深度学习模型与临床上的免疫组化检测相结合，能在保持高灵敏度和特异度的情况下，最大程度减少免疫组化的使用，对促进结直肠癌癌精准化诊疗、降低医疗费用具有重要意义。
三、Lynch综合征患者的全程管理
Lynch综合征是一种遗传性肿瘤，最终要靠基因检测发现可遗传的致病性突变来诊断。对于高度疑似的个体，可以进行基因检测以确定基因突变。一旦诊断，则需要比一般人更早、更频繁的进行常规的癌症筛查及监测，以早期发现和治疗可能的癌症。
家系管理也是Lynch综合征管理的关键组成部分。受影响的个体的家庭成员需要了解自己的遗传风险，要进行遗传咨询和基因检测。对于携带相关基因突变的家庭成员，应制定个性化的监测策略，早期发现并预防相关的肿瘤。
为了给遗传性肠癌患者及家族成员提供全方位、有深度的遗传咨询和全程管理，中山大学肿瘤防治中心特设遗传性肠癌门诊，旨在通过标准化基线信息收集（图2），小程序自助采集家族史（图3）等措施，实现一键分析遗传风险，线上/线下咨询诊治，从而实现全链条随访管理。
图2. Lynch综合征筛查登记表
图3. 家族遗传性肿瘤风险评估小程序
为了推动全国Lynch综合征患者的全程管理，中山大学肿瘤防治中心也在积极参与建立中国遗传性肠癌登记中心，推动遗传性肠癌以及年轻肠癌公益项目，积极进行遗传性肠癌筛查和干预研究等，以期建成集预防、筛查、机制研究、临床治疗于一体的遗传性肠癌管理中心。
总之，Lynch综合征临床表现复杂，具有家族遗传性，所以关注遗传性肿瘤，不仅是在救治患者本人，更是在拯救整个家族。
专家简介
姜武
中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任医师，医学博士中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组秘书广东省抗癌协会遗传性肿瘤专委会秘书广东省抗癌协会大肠癌专业委员会委员广东省医师协会MDT委员会早诊早治学组副组长广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会常委
