编者按：胃肠道间质瘤（GIST）是驱动基因导致的间叶源性肿瘤。近年来，不同类型的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）为晚期GIST患者增加了新的治疗选择，但临床仍存在巨大的未被满足的治疗需求。在近日举行的2024年ESMO年会上，北京大学肿瘤医院李健教授团队报道了瑞派替尼INTRIGUE中国桥接研究的后续治疗分析的更新数据，为此类新型药物的临床应用带来了更多启示。

胃肠间质瘤（GIST）主要由C-KIT或PDGFRA等基因突变驱动，晚期治疗首选伊马替尼，但多数患者会因激酶结构域新的突变而出现耐药；二线治疗包括增量伊马替尼或换用舒尼替尼。增量伊马替尼可导致不良反应增加，患者耐受性较差；换用舒尼替尼虽然可以一定程度延长无进展生存期，但没有OS获益，且同样存在较高的不良反应，影响生活质量和疗效。临床亟需安全性与耐受性佳、能延长患者生存且提高客观缓解率的药物，以提升患者依从性，确保疗效，改善生存质量，并可能为手术创造机会。

瑞派替尼（Ripretinib）是一种全新的广谱C-KIT和PDGFRA开关控制抑制剂，能够抑制GIST因激酶结构域的改变发生的各种原发和继发突变，作为GIST四线治疗药物已经在国内、外获批上市。国际多中心Ⅲ期INTRIGUE研究进一步将瑞派替尼前移至二线治疗，虽然意向性治疗人群（ITT）没有获得无进展生存期（PFS）的优效性结果（8.0 vs. 8.3个月）；但在C-KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼组相较于舒尼替尼组显示出PFS延长的趋势（8.3 vs. 7.0个月，HR=0.88；P=0.36）和ORR的显著提高（23.9% vs. 14.6%；P=0.03）。2023年ASCO GI大会报道INTRIGUE的中国桥接研究也取得相似结果，ITT人群中瑞派替尼组在PFS数值上有所延长（10.3 vs. 8.3个月，HR 0.986；P=0.9153）；而KIT 外显子11突变人群中瑞派替尼组的PFS则相较于舒尼替尼显著延长（NE vs. 4.9个月，HR 0.457，P=0.0264）。

本次ESMO大会进一步更新报道了中国桥接研究的数据。这项Ⅱ期研究招募了对伊马替尼治疗失败或不耐受的GIST成年患者，随机（1:1）接受瑞派替尼150 mg每日一次（QD）或舒尼替尼50 mg QD（4周用药/2周停药）。截至2024年3月15日，有14.8%（16/108）的患者仍在接受研究治疗。在研究治疗中断后，80例患者接受了三线（3L）治疗。在瑞派替尼组，82.0%（32/39）的患者接受了舒尼替尼作为3L治疗。在舒尼替尼组，大多数患者接受了3L瑞戈非尼（58.5%，24/41）。

在所有患者（AP）意向治疗（ITT）人群中，两组患者接受任何3L治疗的PFS相似（中位数，6.0 vs. 5.0个月；HR 0.83；95%CI：0.50~1.37）。在AP ITT人群中，瑞派替尼组与舒尼替尼组患者接受最常见的3L治疗的中位PFS分别为7.0和5.0个月（HR 0.67；95%CI：0.37~1.21）。在AP ITT人群中，共有50个总生存事件（46.3%）。两组的中位随访时间为34.0个月。在AP ITT人群中，两组的中位OS均未达到（NR）。在KIT外显子11突变的 ITT人群中，瑞派替尼与舒尼替尼的中位OS分别为NR和28.0个月（HR 0.70；95%CI：0.34~1.42；nominal P=0.32）。

总之，本次的INTRIGUE中国桥接研究主要分析二线治疗后的后续三线治疗情况，总体上瑞派替尼组和舒尼替尼组三线治疗PFS相似，但在最常见的三线治疗人群（瑞派替尼组为舒尼替尼；舒尼替尼组为瑞戈非尼）中，瑞派替尼组显示PFS延长2个月；另外在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼也显示了死亡风险降低30%的获益趋势。这些数据进一步支持瑞派替尼在KIT外显子11突变人群中的治疗优势；同时也为GIST靶向治疗的排兵布阵提供了一定的参考信息，将瑞派替尼用于舒尼替尼之前能够显示PFS延长。

参考文献

[1] Jian Li,et al.Long-term updated outcomes of a phase II study of ripretinib vs. sunitinib in chinese patients with advanced gastrointestinal stromal tumor.ESMO 2024;1759P

[2] Michael C. Heinrich, et al.INTRIGUE: A phase III, randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of ripretinib versus sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib.Volume 40, Number 36_supplDecember 2022

[3] Jian Li, et al.Efficacy and safety of ripretinib vs sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor previously treated with imatinib: A phase 2 multicenter, randomized, open-label study in China.Volume 41, Number 4_suppl February 2023

[4] Blanke CD, Rankin C, Demetri GD, et al. Phase III randomized, intergroup trial assessing imatinib mesylate at two dose levels in patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing the kit receptor tyrosine kinase: S0033. J Clin Oncol. 2008;26(4):626-632. doi:10.1200/JCO.2007.13.4452

[5] Demetri GD, van Oosterom AT, Garrett CR, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet. 2006;368(9544):1329-1338. doi:10.1016/S0140-6736(06)69446-4

[6] Li J, Gao J, Hong J, Shen L. Efficacy and safety of sunitinib in Chinese patients with imatinib-resistant or -intolerant gastrointestinal stromal tumors. Future Oncol. 2012;8(5):617-624. doi:10.2217/fon.12.29