编者按：2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于2024年9月13~17日在西班牙巴塞罗那圆满召开。北京大学肿瘤医院彭智教授的一项研究“比较双特异性抗体SHR-1701与安慰剂联合化疗作为HER2阴性胃/胃食管交界部（G/GEJ）腺癌一线治疗的Ⅲ期研究”入选大会LBA摘要（摘要号：LBA60），吸引了业界的广泛瞩目与热烈讨论。
在会议现场，《肿瘤瞭望消化时讯》记者针对晚期G/GEJ腺癌治疗领域的最新进展及未来探索方向，对彭智教授进行了深入的专访，旨在传递前沿医疗动态，引领行业思考。
肿瘤瞭望消化时讯：恭喜您作为第一作者的研究入选本次大会LBA口头摘要展示。能否请您结合您这项研究，谈谈在本次ESMO大会上，针对晚期G/GEJ腺癌有哪些重要的研究公布？能否给我们分享一下您的关注要点？
彭智教授：今年ESMO大会有关G/GEJ腺癌的研究有四项ORAL。第一项是既往已经报道过很多次的KEYNOTE-811研究（摘要号：1400O），该研究是针对HER2阳性不可切除或转移性G/GEJ腺癌一线治疗的患者，探索在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加用免疫治疗帕博利珠单抗的效果。本届ESMO大会公布的是其期中分析结果，最终OS结果显示与前期报道的结果一致，这或许会改变目前临床对于HER2阳性晚期胃癌一线治疗的临床实践。但值得注意的是，本项研究中OS的获益仅限于CPS≥1的人群，CPS＜1的人群无明显获益，所以后续对于HER2阳性晚期胃癌一线治疗，除了关注HER2之外，临床也会再结合PD-1/CPS的表达情况决定是否联用帕博利珠单抗。第二项研究是DESTINY-Gastric-3研究（摘要号：1401O），同样也是针对HER2阳性晚期G/GEJ腺癌。该研究主要探索了德曲妥珠单抗(T-DXd，DS-8201)联合氟嘧啶和铂类药物以及PD-1抑制剂帕博利珠单抗一线治疗HER2阳性G/GEJ腺癌的疗效。研究结果提示尽管该联合方案显示出显著的抗肿瘤活性，但3级及以上治疗相关不良事件发生率较高，达到91%，其中21例患者出现药物相关的间质性肺疾病（ILD），并导致3例死亡，因此，如何对不良反应进行管理显得尤为重要。研究者对研究中DS-8201的剂量进行了调整，试图来降低不良反应的发生率。基于本次报告的阳性结果，明年该研究可能会在全球范围内启动DS-8201一线治疗HER2阳性晚期G/GEJ腺癌的Ⅲ期注册临床研究。另外还有两个研究，其中一项就是由我在会上报告的PD-L1/TGF-β双抗药物Retlirafusp alfa（SHR-1701）用于HER2阴性G/GEJ腺癌一线治疗的Ⅲ期临床研究（摘要号：LBA60）。该研究由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头，主要对比SHR-1701（PD-L1/TGF-βR的双功能性抗体）与安慰剂联合化疗一线治疗HER2阴性G/GEJ腺癌的疗效。初步研究结果显示，相较于安慰剂组，SHR-1701联合CAPOX治疗组显著提升了晚期胃癌一线治疗的疗效，不管是PD-L1 CPS≥5人群，还是ITT人群的OS、PFS、ORR，其风险比（HR）相较于既往多项研究更为优越，证明其治疗更加显著。另外，从安全性方面来讲，现在临床对于免疫治疗的安全性把控越来越好，我们这项研究的安全性数据也显示两组安全性类似并可控。当然，尽管大多数患者能从该治疗方案中获益，但仍存在部分患者反应不佳，这提示未来研究需进一步细化患者分层，探索影响治疗响应的关键因素，以实现更加精准化的个体治疗策略。最后一项Oral实际上是一项回顾性、观察性的国际研究，该研究探索了新辅助FLOT方案化疗的病理缓解是否可以指导局部晚期胃食管癌患者辅助治疗（摘要号：1402MO）。研究使用经过验证的肿瘤退缩分级(TRG)系统评估病理缓解。所有TRG被分为最小反应者(MR=较差TRG类别)、完全缓解者(CR=病理完全反应)和部分缓解者(PR=MR和CR之间的所有TRG类别)。结果显示，虽然新辅助FLOT治疗的病理缓解可预测辅助FLOT治疗的效果，但只有PR组患者受益于辅助治疗。这对于当前的学说提出了挑战，即无论肿瘤病理反应如何，围手术期FLOT治疗都应适用于所有患者。这为未来我们在临床实践当中，在新辅助FLOT治疗后如何选择术后辅助化疗方面给了一些提示。此外，我们团队还有几项研究，比如CLDN 18.2抗体药物偶联物（ADC，TST001）联合纳武利尤单抗和CAPOX一线治疗CLDN 18.2阳性的初治G/GEJ腺癌患者，目前已显示出非常鼓舞人心的抗肿瘤活性，并且耐受性良好（摘要号：1419P）；还有一种新型HER2双表位ADC（JSKN003）在经多重预处理的晚期HER2阳性（IHC≥3+）实体瘤患者中表现出良好的耐受性和鼓舞人心的初步抗肿瘤活性（摘要号：675P）；另外还有来自FRUTIGA研究的亚组分析的结果，即呋喹替尼联合紫杉醇（F+PTX）在既往接受过免疫治疗（prior-IO）的G/GEJ腺癌患者中也显示出疗效（摘要号：1410P）。总之，今年ESMO年会上的研究进展标志着胃癌个体化诊疗领域取得了显著进展，为未来的治疗探索奠定了坚实基础，我们期待这一领域未来可以持续迈向更加精准与高效的新纪元。
肿瘤瞭望消化时讯：基于这项研究的发现，您认为未来在胃癌治疗领域的研究应该朝哪些方向发展？您下一步的研究计划有哪些？
彭智教授：胃癌是一种异质性很强的肿瘤，其未来研究方向我认为应该是向着更加个体化的治疗方向发展。首先，胃癌的分子分型会更细。目前已经非常明确可以看到HER2、MMR、PDL-1分型的重要性，当然现在还有CLDN 18.2，但我想这些可能还不够，未来我们应该有更多的分子分型。比如刚才提到对于HER2阳性的患者，我们还要区分PD-L1、CPS是不是有表达。另外在我们SHR-1701研究中，后续也还会继续对它的生物标志物进行探索，在未来开展一些相应的研究。其次，对于胃癌靶点的探索将更加深入。比如对于CLDN 18.2等靶点，目前单抗、双特异性抗体、ADC和CAR-T等多种疗法的研究都正在进行中，覆盖晚期胃癌的Ⅰ线、Ⅱ线和Ⅲ线治疗，其中也有各种不同联合策略。其他靶点，如FGFR2、c-MET等，以及其他探索中的靶点，在今年ESMO大会上展示了良好的疗效，探索都在持续进行中。总之，针对晚期胃癌的治疗将朝着更加个体化与精准化的方向迈进，未来也将涌现出多样化的治疗策略，让每位患者都能获得更加有效、优质且高度适配的个体化治疗方案，为更多的患者带来新的希望。
专家简介
彭 智 教授
北京大学肿瘤医院 博士生导师
消化肿瘤内科 主任医师，副教授中国抗癌协会肿瘤精准治疗委员会委员中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员中国抗癌协会肿瘤与微生态专委会委员CSCO肿瘤营养专业委员会委员中国免疫学会临床免疫分会委员北京癌症防治学会消化道精准治疗专委会副主任委员北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长《中华医学杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委获得中华医学会一等奖、中国抗癌协会青年科学家奖、中国抗癌协会一等奖等
