编者按：胆管癌是胆道系统中最常见的原发性恶性肿瘤，约占消化道肿瘤的3%，按照原发灶的部位，可分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC）。近年来，胆管癌的发病率和死亡率逐渐升高，预后不佳，多数患者确诊时已处于晚期，5年生存率不足20%。针对晚期胆道肿瘤患者，全身系统治疗仍为主要手段。随着精准医疗理念的兴起以及免疫与靶向治疗技术的日益精进，晚期胆管癌的2L治疗方案正迎来新的突破。
在近期闭幕的第二十七届全国临床肿瘤学大会及2024年CSCO学术年会上，江苏省人民医院的朱陵君教授就“晚期胆管癌2L药物选择与进展”的主题进行了深入报告。以下是对该报告内容的精心整理，以供读者参考。
2L化疗
在胆管癌的2L及后线治疗中，推荐在积极症状控制的情况下，使用mFOLFOX方案作为2L治疗方案，其他可供选择的化疗方案包括伊立替康联合卡培他滨、FOLFIRI、脂质体伊立替康联合5-FU及亚叶酸钙。
其中值得一提的是NCT04421820的研究结果，该研究评估了BOLD-100联合FOLFOX在治疗晚期BTC患者中的疗效，BOLD-100是一种首创钌基抗癌剂，通过调节未折叠的蛋白质反应、活性氧的产生和诱导DNA损伤来诱导细胞应激。该研究的Ⅱ期临床试验结果显示：胆道癌患者中位PFS为6.0个月，中位OS为7.3个月，DCR达83%，这些结果显著优于现有标准治疗，显示了BOLD-100的潜在疗效。
精准靶向治疗
靶向治疗在晚期ICC 2L治疗中占据举足轻重的地位，常见的靶点包括FGFR2融合、NTRK融合、IDH1/2突变、BRAF突变、HER2高表达、RET融合、NRG1融合等。
FGFR2融合/重排
FIGHT-202研究是一项针对携带FGFR融合的经治晚期胆管癌患者的Ⅱ期临床试验，佩米替尼对FGFR2融合患者的总体缓解率（ORR）为35.5%，其中2.8%为完全缓解，DCR达82%，中位DOR达7.5个月，中位PFS达6.9个月，初步的中位OS达21.1个月。NCT04256980是评估中国胆管癌人群中Pemigatinib的疗效和安全性的研究，30例FGFR融合的经治胆管癌患者，佩米替尼治疗确认的ORR为50%，DCR达100%，中位PFS达6.3个月。
Tinengotinib能够精准靶向三个关键信号通路：FGFR/VEGFR、JAK及Aurora。通过这种多靶点作用机制，Tinengotinib能够应用在不同类型的癌症治疗中，包括前列腺癌、乳腺癌及胆道肿瘤，特别是它与FGFR的独特结合模式，使得其能够克服耐药突变，成为FGFR变异胆管癌的理想治疗选择。
2024 ASCO-GI Oral 434公布的Ⅱ期临床试验数据，证实了Tinengotinib对于FGFR改变胆管癌的靶向潜力，有望成为携带FGFR1-3变异的晚期/转移性胆管癌患者的治疗新选择。
RLY-4008在癌细胞系中具有针对FGFR2的抗癌效果，能有效缩小肿瘤，同时对FGFR家族其他蛋白的影响很小，显示出优异的抗脱靶能力。ReFocus研究显示lirafugratinib（RLY-4008）治疗FGFR抑制剂耐药的胆管癌展示出初步的积极信号，在初治患者中也展示出良好的获益潜力。
Tasurgratinib（E7090）是一种口服的选择性FGFR1、2和3抑制剂，一项单臂、Ⅱ期研究公布数据显示，在纳入的63例患者中，28例为日本患者，35例为中国患者，23例接受Tasurgratinib作为2L治疗，所有患者的ORR为30.2%，2L治疗患者ORR为39.1%，所有患者的mPFS为5.4个月，mOS为13.1个月，证实了Tasurgratinib在≥2L治疗亚洲FGFR2融合阳性胆管癌患者，疗效颇具前景且安全性可耐受。
IDH1基因突变
肝内胆管癌中IDH1基因突变的发生率为10%～23%。IDH1基因突变是肝内胆管癌的重要生物标志物，建议不可切除/转移性疾病的患者尽早常规检测IDH1突变。
ClarIDHy研究是一项关于IDH抑制剂Ivosidenib治疗IDH1突变胆管癌的Ⅲ期临床研究，在其纳入的187例IDH1突变的经治胆管癌患者中，Ivosidenib治疗mFPS为2.7个月，死亡风险降低63%，mOS为10.3个月，基于该研究的出色结果，Ivosidenib获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于已接受过治疗的IDH1突变局部晚期或转移性胆管癌成年患者；随后欧洲药品管理局（EMA）批准Ivosidenib单药用于至少接受一种系统治疗的IDH1R132突变的局部晚期或转移性胆管癌的成年患者。目前，该药物已在中国上市，成为用于治疗IDH1突变型胆管癌的靶向药物，标志着胆管癌治疗迈入精准医疗时代。同时基于该药物良好的耐受性，未来有望联合其他胆道肿瘤药物为后续IDH类药物相关研究奠定坚实基础。
HER2阳性
MyPathway研究是一项篮子研究，在此研究的胆道系统肿瘤（BTC）队列中，研究者评估了帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联合治疗对既往接受过化疗且病情进展的BTC患者的疗效。研究共纳入了39例患者，患者类型包括胆囊癌、肝外及肝内胆管癌和壶腹部癌。其中肝外胆管癌的ORR为29%，DCR为71%，PFS为6.8个月；胆囊癌ORR为31%，DCR 63%，PFS为4.2个月。
DESTINY-PanTumor02（DP-02）研究是一项开放标签的Ⅱ期临床试验（NCT04482309），旨在评估德曲妥珠单抗（T-DXd；5.4 mg/kg，Q3W）在HER2表达（IHC3+/2+）晚期实体瘤患者中的疗效，纳入患者既往接受过≥2L治疗。在胆道癌队列中，TDxd对于HER2表达胆道癌经治的患者，显示出具有临床意义的获益，研究者评估和独立中心评估的ORR分别为22.0%和26.8%。研究者评估有9例患者（22.0%）达到客观缓解，其中心检测的HER2状态为IHC3+，PFS和OS分别为4.6个月和7.0个月。
HERIZON-BTC-01研究是HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗（ZW25）用于治疗≥2L HER2扩增BTC患者，本次CSCO更新了长期随访数据，该研究纳入80例经治的HER2阳性（HER2扩增且IHC3+或2+）患者，中位随访时间22个月后，独立评审确认的肿瘤ORR为41.3%，mPFS为5.5个月，中位持续缓解时间（mDOR）为14.9个月，mOS为15.5个月。
多靶点TKI治疗
NCT02966821是一项在中国进行的单臂、多中心、开放标签的Ⅱ期研究，评估了索凡替尼作为2L VEGFR治疗BTC患者的疗效，研究共纳入39例BTC患者，其中IHCC29例，EHCC和GBC各5例，索凡替尼2L治疗晚期BTC，所有患者的16周PFS为46.33%，IHCC亚组为54.1%，EHCC+GBC亚组为20%，安全性总体良好。基于该研究结果，2024 CSCO指南推荐索凡替尼作为胆管癌的2L治疗方案（Ⅲ级推荐，2B类）。
REACHIN研究旨在评估瑞戈非尼在接受吉西他滨/铂化疗后出现进展的患者中的疗效和安全性，中位随访24个月后，瑞戈非尼组的疾病稳定率显著高于安慰剂组：74% vs. 34%，P=0.002。瑞戈非尼组的mPFS和mOS也显著高于安慰剂组；未出现预料之外的/新的安全性信号。基于该研究结果，2024 CSCO指南推荐瑞戈非尼作为胆管癌的2L治疗方案（Ⅱ级推荐，2B类）。
免疫单药治疗
免疫单药治疗胆管癌疗效有限，仅在MSI-H/dMMR人群中表现出较佳的获益。基于免疫单药在晚期胆管癌2L治疗中缺乏高质量循证证据，目前仅帕博利珠单抗与纳武利尤单抗受到指南推荐。
在一项多队列的Ⅱ期KEYNOTE-158研究中，纳入了22例患有胆管癌的晚期MSI-H/dMMR非结肠癌患者的数据。结果显示，帕博利珠单抗的ORR为40.9%，mPFS为4.2个月，mOS达到24.3个月，因此检测晚期胆管癌患者的MSI或MMR状态十分必要。
靶向+免疫联合治疗
免疫单药治疗仅在MSI-H/dMMR的BTC人群中表现出较佳的获益，但这部分患者仅占2.5%，对于绝大多数的BTC患者而言，免疫联合其他类型治疗的“免疫Plus”模式可能效果更佳。
免疫联合抗血管
抗血管生成药物可通过调节免疫细胞增强抗肿瘤免疫，联合免疫治疗可能起到协同增强作用。仑伐替尼联合帕博利珠单抗、安罗替尼联合PD-1/L1单抗已被纳入指南推荐。一项旨在评估仑伐替尼联合帕博利珠单抗在≥2L ICC患者中的疗效的临床研究证实，仑伐替尼+PD-1抑制剂在≥2L经治ICC中，mPFS5个月，ORR21.4%，另一项评估安罗替尼+TQB2450（一种PD-L1抑制剂）在≥2L治疗BTC中疗效的临床研究，证实安罗替尼+TQB2450≥2L治疗BTC，mPFS6.24个月，ORR21.21%，基于上述两项研究，仑伐替尼联合帕博利珠单抗、安罗替尼联合PD-1/L1单抗已被2024 CSCO指南作为胆管癌2L治疗推荐（均为Ⅲ级推荐，2B类）。
TQB2450-Ib-05/08研究公布了安罗替尼联合贝莫苏拜单抗在2L及后线治疗胆道肿瘤数据的汇总分析，该研究共纳入66例胆道肿瘤患者进行分析，29例患者接受10 mg安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗，37例患者接受12 mg安罗替尼联合贝莫苏拜单抗治疗，42例患者进行NGS分析，61例患者疗效可评估，其中67.21%患者靶病灶较基线缩小，整体ORR达21.21%，DCR为72.73%，mPFS为6.24m，mOS达15.77m，不良反应可控，安全性良好，其中TMB≥5mut/Mbp及KRAS野生型的患者临床获益更优。
此外，HAIC+特瑞普利单抗+索凡替尼、SBRT+信迪利单抗+索凡替尼均在晚期ICC的治疗中表现出积极的疗效和安全性特征。
2024 ASCO Oral 4017报告了阿替利珠单抗和Varlilumab（CDX-1127）联合或不联合Cobimetinib在治疗经治的不可切除胆道癌的患者中是安全的，未发现新的/非预期的毒性信号，在基于ORR的期中疗效分析后，该试验因无效而提前停止入组，试验组和对照组间PFS和OS无统计学差异，由于样本量小，以及大量试验参与者在≤1个研究治疗周期后退出治疗，60%（n=31）的可评估患者完成了配对组织活检，综合生物标志物研究（CD8+TILs）正在进行中。
2024 ASCO Oral 4018报告了BTC-BGB（NCT04727996）研究结果，该研究是一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在评估司曲替尼联合替雷利珠单抗用于晚期BTC 2L治疗的有效性和安全性，该研究共纳入43例晚期BTC，中位随访时间为10.5个月（95%CI：7.03~15.6），死亡32例（74.4%），中位用药周期4.0（范围：1.0~29.0），总体ORR为18.6%，DCR为65.1%，mPFS为4.93个月，mOS为10.3个月。司曲替尼联合替雷利珠单抗作为晚期BTC患者的2L治疗显示出良好的疗效和可接受的安全性，在既往接受过免疫检查点治疗的患者也能观察到有效性，生物标志物分析发现通过NGS检测的HRD状态是选择最佳患者的潜在生物标志物，通过RNA测序分析，相对于非肿瘤缓解患者，达到肿瘤缓解患者在基线和治疗中的肿瘤组织中均显示出更高的炎症信号。
免疫联合免疫治疗
单免基础上再添加另一类型的免疫单抗可能克服单免疗效不足的问题。一项前瞻性、多中心、Ⅱ期非随机临床试验数据显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗≥2L治疗晚期BTC，ORR达27%。另一项研究则发现度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗含铂化疗失败的晚期BTC初步显示出积极的临床获益。
总之，化疗目前仍是胆管癌2L治疗的基石，而与此同时，创新性的联合治疗方案正处于积极的探索阶段，预示着治疗策略的多元化发展。对于不伴可靶向驱动基因变异的患者，以索凡替尼、瑞戈非尼为代表的抗血管TKI药物，以安罗替尼/仑伐替尼/索凡替尼联合免疫治疗为代表的免疫Plus方案表现出了令人惊喜的抗肿瘤活性和可管理的安全性，值得进一步探索与研究。
精准医疗的浪潮正引领着胆管癌治疗的新纪元，为治疗注入了新的活力。特别是新一代FGFR抑制剂的问世，为携带FGFR融合突变、尤其是那些对传统疗法产生耐药性的患者点亮了希望之光。
此外，针对HER2靶点的先进疗法，如抗体偶联药物（ADC）及双特异性抗体，在晚期胆管细胞癌的后线治疗中展现出了卓越的抗肿瘤效果，预示着个性化治疗将进一步优化患者的生存质量。值得注意的是，联合治疗作为新兴的治疗策略，正逐步崭露头角，有望成为探索胆管癌治疗新路径的重要方向。
然而，并非所有联合治疗组合都能实现预期的协同增效效果，例如，MEKi的加入并未能在PD-L1+CD27单抗的基础上进一步提升患者的生存获益，这提示我们在探索联合治疗时，需更加审慎地评估药物间的相互作用与疗效，以期找到最优化的治疗方案。
专家简介
朱陵君 教授
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤学教研室副主任江苏省人民医院肿瘤科一病区主任 主任医师/教授 博士研究生导师中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专委会副主委中国临床肿瘤学会（CSCO）中西医结合专委会常委中国抗癌协会大肠癌整合科普专委会常委中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）常委中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会常委中国癌症基金会肿瘤心理协作组副主委江苏省抗癌协会肿瘤科普防治专委会执行主委江苏省农学会药膳研究分会理事长 江苏省免疫学会肿瘤免疫专委会、转化医学分会副主委江苏省医师协会结直肠肿瘤专委会MDT学组副组长江苏省整形美容协会皮肤与软组织肿瘤分会副主委江苏省肿瘤防治联盟食管癌专委会常委江苏省“十三五”科教强卫工程医学重点人才江苏省首席科技传播专家、江苏省科普演讲专家“典赞·2023科普江苏”年度十大科普人物国家自然科学基金评审专家致力于遗传与表观遗传学因素在结直肠癌中作用机制的基础和临床研究，以项目负责人身份主持国家自然科学基金面上项目2项，江苏省自然科学基金面上项目、江苏省博士后基金、江苏省卫生厅指导性项目和江苏省临床医学研究中心横向课题各一项，其它课题多项。以第一及通讯作者在Nature Communications、J Immunother Cancer、Oncogene、Molecular Therapy等发表多篇高质量SCI论文。开展了多项转化型临床研究。获国家新药发明专利一项，中华医学科技奖三等奖、江苏医学科技奖一等奖、江苏省卫生厅新技术引进一等奖、二等奖各一项。主编著作1部。
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