编者按：在医学科技日新月异的今天，细胞治疗作为肿瘤治疗领域的一颗璀璨新星，正以前所未有的速度从血液肿瘤治疗迈向实体瘤治疗的新纪元。近年来，随着科研技术的不断突破和临床实践的深入探索，实体瘤细胞治疗已经初步展现出其独特的疗效与潜力，为患者带来了新的希望。
在刚刚落幕的第27届全国临床肿瘤学大会暨2024年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会上，细胞治疗成为了备受瞩目的焦点。北京大学肿瘤医院齐长松教授在本次大会上做了题为“实体瘤细胞治疗临床研究设计与实施”的专题报告，为我们提供了宝贵的见解与启示。《肿瘤瞭望消化时讯》记者在现场针对该报告内容，对齐长松教授进行了专访。现将内容整理如下，希望能够为广大医学工作者提供一份详实、权威的参考资料，助力大家可以更广泛地开展实体瘤细胞治疗相关试验，共同推动这一领域的蓬勃发展。
肿瘤瞭望消化时讯：您在实体瘤细胞治疗领域有着丰富的经验和独到的见解，特别是在CAR-T疗法方面。在您看来，设计一项成功的实体瘤细胞治疗临床研究，需要重点考虑哪些关键要素？
齐长松教授：实体瘤细胞治疗相关临床试验与传统药物的临床试验有所不同，其中最根本的一点在于，传统药物的临床试验允许患者在入组后迅速接受治疗，无论是小分子TKI药物还是大分子单克隆抗体，均能快速应用于患者。然而，细胞治疗的情况则不同。目前，大多数细胞治疗属于个体化治疗范畴，这要求患者在入组后首先进行单个核细胞的采集。随后，这些细胞需送至我们的实验室或合作企业进行制备，该过程大约耗时3~4周。这意味着，从患者入组到接受细胞治疗，需经历一段等待期，这与传统药物治疗的即时性形成鲜明对比。
事实上，这一等待期给我们的临床试验操作及整个项目带来了诸多挑战。部分患者在细胞采集后，由于需等待一个月才能接受治疗，期间疾病可能恶化，患者状态可能改变，有时甚至失去接受细胞治疗的机会。这种情况导致临床试验中出现患者脱落，或在正式治疗前就发生严重不良事件（SAE），从而增加了临床试验的复杂性和难度。
为了应对上述挑战，在设计过程中，我们可以进行若干调整以优化流程。目前，一些临床试验采取了双向并行策略，即患者在接受标准治疗的同时，我们就会进行单采和细胞制备工作。一旦患者的标准治疗失效，我们随即为其进行细胞回输。然而，该设计也伴随着一些显著挑战。首要问题是，我们无法准确预测患者标准治疗失败的时间点，这导致细胞制备周期和储存期限存在不确定性。为解决这一问题，我们需要与合作申办方或企业明确其细胞保存的具体时长。此外，患者的体力状态也可能成为入组的障碍。在标准治疗过程中或病情恶化时，患者可能因身体状况不佳而无法参与试验，导致部分已制备的细胞产品无法回输给患者。这也是我们需要考虑的重要议题。
除了临床试验设计的总体框架外，我们还会有一些细节需要把控，尤其是靶点的筛选。细胞治疗与常规靶向药物（如单抗）或抗体偶联药物（ADC）有所不同。传统靶向药物常与标准化疗联合使用，或如ADC这种靶点药物本身也会携带化疗药物，所以其对靶点表达的范围要求相对宽松，因化疗成分本身具有治疗效果。例如，DS-8201在乳腺癌治疗中，对HER2表达的要求已逐渐降低，即使超低表达的患者也能观察到疗效。然而，细胞治疗（如CAR-T）则截然不同，它完全依赖于特定靶点的表达，通过T细胞发挥作用。若靶点不表达，理论上CAR-T将无效。因此，细胞治疗对靶点阳性细胞的比例有较高要求。相反，靶向药物或ADC则是对靶点表达强度有要求，以确保药物能被识别，但T细胞对靶点的识别能力更强，故对表达强度的要求相对宽松。这是患者靶点表达方面的特殊要求。
此外，患者的一般状况、临床试验中的不良反应处理等方面，也与传统药物有所不同。我们必须全面规划并制定相应预案，以确保临床试验的成功和顺利进行。
肿瘤瞭望消化时讯：实体瘤细胞治疗在临床实施中往往面临诸多挑战。能否请您谈谈在实施实体瘤细胞治疗临床研究过程中，您遇到的主要挑战有哪些，是怎样解决的？
齐长松教授：实体瘤细胞治疗的临床试验面临诸多挑战。首先，我国当前对实体瘤细胞治疗，特别是T细胞治疗，实行的是双轨制管理。具体而言，国家药品监督管理局（NMPA）负责新药临床研究申请（IND）的管理，而国家卫生健康委员会（NHC）则负责研究者发起的临床研究（IIT）的管理。值得注意的是，NHC目前已将IIT研究的审核权限下放给中国医药生物技术协会。这意味着，理论上，IIT研究需经过该协会的审核批准后，方可开展临床试验。然而，自2020年至今，尽管该政策已实施近四年，全国范围内真正获得NHC通过（或通过中国医药生物技术协会审核）的IIT临床试验却寥寥无几。相比之下，由于IND研究已获得NMPA的批准，其政策压力相对较小。
其次，从患者的视角来看，细胞治疗作为一种新兴疗法，仍面临诸多误解。许多人仍停留在2016年魏则西事件的时候，认为细胞治疗既昂贵又效果有限。事实上，如今的细胞治疗，尤其是CAR-T和TCR-T等疗法，已取得了显著进展。针对特定靶点，如靶向CD19的CAR-T或靶向BCMA的CAR-T，在血液系统肿瘤的治疗中展现出了卓越疗效。其客观缓解率超过80%，完全缓解率接近50%，甚至达到60%，显著延长了患者的生存期，甚至在某些情况下，相较于标准治疗，生存期延长可达6~10倍。因此，我们目前所实践的细胞治疗，其疗效是确切且令人瞩目的。当然，我们当前开展的临床试验与以往魏则西所接受的细胞治疗存在显著差异。现在的临床试验中，患者接受的细胞治疗基本是免费的，包括试验过程中所要求的各项化验和检查也基本免费。此外，患者参与临床试验时的采血、访视等还会获得一定的补助，因此，这与人们普遍认为的“花费巨资充当试验品”的观念截然不同。
最后，从医生的角度来看，细胞治疗的临床试验设计、操作管理等方面相较于传统试验也更为复杂。因此，我们需要对研究者进行严格的标准化操作流程（SOP）和药物临床试验质量管理规范（GCP）培训，这是至关重要的。特别是针对不良反应的管理，对研究者的能力要求极高。细胞治疗引发的不良反应往往是综合性的，不仅局限于某一系统。因此，我们的研究者团队需要是一个庞大的多学科协作团队（MDT），以便能够精准、早期地诊断这些不良反应，尤其是罕见的不良反应，并及早进行干预，从而最大限度地减少对患者安全性的影响。
肿瘤瞭望消化时讯：细胞治疗近年来迅速从血液肿瘤领域扩张到了实体瘤领域，您认为未来实体瘤细胞治疗的发展方向和前景如何？
齐长松教授：实体瘤细胞治疗虽已取得初步成果，但仍处于早期探索阶段。与血液系统肿瘤的疗效相比，实体瘤的疗效尚显不足。然而，与实体瘤其他药物相比，细胞治疗仍展现出明显优势，其客观缓解率更高，中位无进展生存期和中位总生存期也更长。作为医生，我们期望细胞治疗能为晚期患者带来治愈的希望，而不仅仅是提高客观缓解率或延长中位PFS。因此，我们正努力提升细胞治疗的疗效。一方面，我们通过优化临床试验设计、调整预处理方案或尝试联合治疗等手段，以期进一步提高细胞治疗的疗效，为晚期肿瘤患者带来更多生存获益。另一方面，在晚期肿瘤治疗的基础上，我们还尝试将细胞治疗应用于更早期的患者，如二线或一线治疗人群。前期临床试验数据已显示，细胞治疗越早应用，患者生存获益可能越大，疗效也更好。
未来，细胞治疗在实体瘤中的应用将不仅限于末线治疗。考虑到实体瘤的围手术期和辅助治疗概念，以及细胞治疗对微小残留病灶的清除能力远高于传统化疗药物或其他靶向药物，且更符合人体免疫基础理论，我们将尝试将细胞治疗，尤其是CAR-T治疗，应用于术后辅助治疗。希望借此为局部进展期实体瘤患者，尤其是那些接受根治性手术后复发风险高的患者，提供更多的治愈机会。
专家简介
齐长松
北京大学肿瘤医院一期临床病区 副主任医师主要从事实体瘤细胞免疫治疗、消化系统肿瘤的规范化诊疗和个体化治疗,以第一作者/通讯作者在Nature Medicine、JCO、JHO等期刊发表论著10余篇, 其成果多次受邀在ASCO、ESMO、CGOG、SGCC、CSCO等国际会议做口头汇报及壁报展示。北京市医管局“青苗”人才、北京大学优秀青年医师中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专委会委员、秘书中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员北京癌症防治学会胃癌防治专委会秘书长中国老年医学学会肿瘤学分会委员中国医促会胃肠外科学分会委员《肿瘤综合治疗电子杂志》编委《Health Care Science》青年编委
