编者按：2024年11月22日~24日，CSCO胃癌专家委员会学术年会在北京市隆重举行。大会邀请到了国内顶级的专家学者，共同探讨胃癌诊疗的最新进展、挑战与机遇，推动胃癌防治事业的持续发展。会上，天津医科大学肿瘤医院的邓婷教授发表了题为“胃癌ADC药物联合策略方向与进展”的精彩报告，现将内容梳理如下。
邓婷 教授
天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科
副主任医师、硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会常务委员
中国抗癌协会CMUP专委会常务委员
中国抗癌协会化疗专委会/胃癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
天津抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会主任委员
北京癌症防治学会结直肠癌专委会副主任委员
CSCO青年专家委员会常务委员
晚期胃癌已经进入了精准化治疗时代，基因检测揭示的胃癌分子特征为靶向治疗提供潜在靶点。基于TOGA研究的结果，HER2阳性作为唯一在一线治疗分层的靶点已经十余年了。目前，各种新靶点，如CLDN18.2、FGFR2b、cMET等研究如火如荼。针对靶点的药物开发，有单抗、双抗、小分子TKI抑制剂、ADC及CAR-T等方式。近年来，基于工业化平台的发展，抗体药物偶联物（ADC）取得了显著突破，使ADC成为抗癌药物增长最快的领域之一。过去十年已有15种ADC成功进入市场，以血液病领域更多（图1）。在实体瘤范畴内，针对的靶点依然是集中在HER2、Claudine18.2、HER3、EGFR等，连接的payload也是以拓扑异构酶1抑制剂及抗微管的药物占多数。目前有2款HER2 ADC药物在胃癌获批， 2024 CSCO 指南推荐T-DXd 和 RC48用于3线及以后 HER2+胃癌的治疗。
图1.目前全球共15款ADC获批上市（标红为中国上市，共7款ADC）
图1.目前全球共15款ADC获批上市（标红为中国上市，共7款ADC）ADC药物联合治疗现状
尽管如此，ADC对更广泛的应用和更好的疗效的临床需求仍然未得到满足。所以联合治疗是优化ADC治疗效果的主要方向。而ADC药物从本质上而言，仍然是化疗药，联合治疗包括与免疫治疗、化疗、靶向治疗、抗血管生成药物的联合等。
今年ESMO会议报道了DESTINY-Gastric03（DG-03）的结果，这是一项探索T-DXd不同联合方案在HER2阳性的晚期胃癌一线治疗中的安全性和有效性的Ⅰb/Ⅱ期研究。患者被随机分配接受标准治疗（SOC）、T-DXd单药治疗或基于T-DXd的联合治疗，并按CPS状态进行分层。研究结果证实，T-DXd +氟尿嘧啶/pembro在一线显著提高患者的PFS和OS；T-DXd 5.4 mg/kg +减剂量氟尿嘧啶+pembro具有可控的安全性，且在HER2+ GC/GEJA 中具有有希望的早期抗肿瘤活性，因随访时间不足，生存数据尚不成熟；目前正在计划对 HER2+ CPS ≥1 GC/GEJA 患者进行 T-DXd +氟尿嘧啶+免疫疗法联合治疗的进一步研究（图2）。
图2.PD-L1 CPS ≥1亚组，T-DXd联合ICI的一线治疗生存获益更优
今年ASCO会议上，报道了RC48联合替雷利珠单抗和 S-1一线治疗HER2阳性的晚期GC/GEJC，ORR为94.3%（图3），同样随访时间不够，生存数据尚不成熟。该治疗也可能适用于HER2 IHC2+/FISH- 的GC患者，当然，有待于扩大样本量。目前RC48-027的研究正在进行中，不同的HER2表达的人群，不同的联合策略，我们期待后续的结果。化靶免的组合，在安全性良好的情况下，是目前最常用的联合方式。
图3.RC48联合替雷利珠单抗和 S-1一线治疗HER2阳性的晚期GC/GEJC疗效结果
HER2 ADC在晚期胃癌从后线往前线均有临床研究布局，后线单药治疗为主，前线多采用联合模式。T-DXd在胃癌的围手术期治疗也有相关探索，新辅助治疗MPR为14.8%，未达到研究预设的20%，提示ADC单药新辅助治疗疗效有限。然而RC48联合卡瑞利珠单抗和S-1用于HER2过表达的局部晚期胃癌新辅助治疗的Ⅱ期中，新辅助治疗期间的ORR率为80.0%(20/25)。共有20例患者（74.1%）接受了手术，且均为R0切除；6例患者pCR为30.0%，MPR为50.0%。
Claudin18.2目前是胃癌领域另一个研究非常火热的靶点。其相关单抗、双抗、CAR-T和ADC等新型药物均在临床研究中。其中，Zolbetuximab+化疗是目前唯一获批上市的针对CLDN18.2阳性、HER2阴性的晚期胃癌患者的方案。CLDN18.2-ADC在晚期GC/GEJ中的初步探索如下表所示（图4），多个药物都进入了Ⅲ期临床研究，仍以单药治疗为主。CLDN18.2 ADC药物联合PD-1和化疗的Ⅱ期研究正在探索中。
图4.CLDN18.2-ADC在晚期GC/GEJ中的初步探索
ADC联合治疗目前存在的问题
第一，HER2及其他靶点表达都不同程度存在空间异质性或时间异质性。进一步的探索主要在于：①扩大研究人群，重新定义HER2阳性，在低表达人群中进行探索，尤其是联合治疗；②根据靶点表达水平更精细化地选择方案，基于动态的变化考虑治疗的排兵布阵。ADC药物和单抗孰先孰后，有待于头对头的大Ⅲ期结果来指导临床实践。
第二，ADC联合免疫治疗也需要考虑CPS的表达：DG-03的初步数据显示了T-Dx联合帕博丽珠单抗的疗效依然是在CPS≥1分的人群有更好的疗效，而联合化疗并不因为CPS的差异而有疗效差别。目前有多项相关临床研究正在进行当中，期待有新的研究数据能够给予我们这些问题的答案。
第三，ADC联合治疗更加需要考虑安全性问题：ADC单药已有一定的不良反应，联合治疗的不良反应是否会叠加？目前正在开发多种策略旨在提高ADC的安全性，包括剂量优化策略，例如治疗持续时间调整、分次给药、治疗反应剂量调整、剂量上限以及设计随机剂量探索研究；药物工程方法：包括但不限于产生前体-药物偶联物，沉默ADC的Fc部分以避免Fc受体介导的毒性，新的位点特异性偶联技术；使用药物基因组学分析来告知每位患者发生不良事件的风险，并相应地调整ADC给药；使用可穿戴生物传感器检测和监测与 ADC相关的特定毒性等。
小结
近年来，ADC药物发展迅速，尤其HER2 ADC的突破进展重塑了晚期胃癌治疗新格局。ADC联合治疗逐渐从后线治疗向前线推进，随着研究数据的逐渐成熟，不同靶点的联合治疗将为胃癌患者提供更多的治疗机会。当然，ADC联合治疗除了需要关注疗效的提升，同时还需要关注联合治疗的安全性。
