编者按：由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、CSCO胃癌专家委员会与杭州东方临床肿瘤研究中心共同主办的“2024 CSCO胃癌专家委员会学术年会”于2024年11月22～24日在北京市隆重举行。大会邀请到了国内顶级的专家学者，共同探讨胃癌诊疗的最新进展、挑战与机遇，推动胃癌防治事业的持续发展。会上，福建省肿瘤医院的林榕波教授发表了题为“胃癌新靶点的临床病理和分子特征”的精彩报告，现将内容梳理如下。
林榕波 教授
福建省肿瘤医院
福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
CSCO第五届理事
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会癌痛整合治疗专委会常委
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会常委
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
随着研究的深入，胃癌分子机制的探究逐渐由组织学分型(Lauren分型和WHO分型)过渡到分子分型(TCGA和ACRG分型)。癌症基因组图谱(TCGA)基于分子差异，提出将GC分为4组亚型：EB病毒阳性(EBV)、微卫星不稳定(MSI)、基因组稳定(GS)和染色体不稳定(CIN)（图1）。
图1. 胃癌TCGA亚型的主要特征由于胃癌的异质性，目前基于分子差异的胃癌分型还处在较初期阶段，有待于对胃癌发生发展机制的进一步研究。除了TCGA中重点介绍的信号通路之外，还有许多基因和信号通路的失调在胃癌发生过程中发挥着关键作用，包括MAPK、HER2、PI3K/AKT/mTOR、HGF/c-Met、FGF/FGFR、HIF-1a、CLDN18.2、p53、Wnt/β-catenin、NF-κB和PDL-1/PD-1/CTLA-4、MSI-H、TGF-β等。对分子信号通路的了解有助于我们了解肿瘤的发病机制，并为靶向治疗的潜力提供了宝贵见解。
胃癌新靶点的临床病理、免疫学特征、分子特征
CLDN18.2
CLDNs是紧密连接的组成部分，参与调节上皮层的通透性、屏障功能和极性。CLDN18.2通常埋藏在正常胃上皮细胞的紧密连接超分子复合物中，恶性转化过程中细胞极性的破坏和细胞结构的改变导致CLDN18.2暴露于G/GEJ腺癌细胞表面并容易被抗体接触，从而成为有潜力的靶点。
SPOTLIGHT和GLOW研究中4507例患者有有效的CLDN18.2 IHC结果；1730例(38.4%) 显示CLDN18.2高表达（≥75%肿瘤细胞中至强CLDN18膜染色），不同地区CLDN18.2高表达的比例约为24%～44%。
CLDN18.2表达与GC不同分子亚型、现有生物标志物存在相关性。日本一项单中心回顾性研究分析了408例患者中98例(24.0%)CLDN18.2阳性胃癌患者与四种分子亚型的相关性，结果显示：不同分子亚型间CLDN18.2阳性率基本一致（图2）。 三项单中心回顾性研究分析表明：CLDN18.2+与CLDN18.2-患者之间的HER2、PD-L1 (不论cutoff) 、MSI-H/dMMR状态无显著差异。有研究表明，不同CLDN18.2表达水平下的OS与治疗无关，提示CLDN18.2不是晚期G/GEJ腺癌的预后生物标志物。
图2. 不同分子亚型间CLDN18.2阳性率
CLDN18.2表达与免疫治疗结局之间也存在一定的相关性。一项回顾性分析共纳入2019年至2021年CT041-CG4006和CT041-ST-01临床试验中的536例晚期GC患者，以≥40%肿瘤细胞CLDN18.2表达（2+，40%）和≥70%肿瘤细胞CLDN18.2表达（2+，70%）作为GC的两种阳性表达水平，根据CLDN18.2的表达状态分析GC患者的临床病理特征及其与免疫治疗结局之间的相关性。536例晚期GC患者，CLDN18.2阳性患者总生存期更短；在CLDN18.2阳性患者的一线治疗中，与单独化疗组相比，化疗+ICI组患者的PFS无显著差异（图3）；单变量和多变量分析表明，83例接受了免疫治疗的患者中，CLDN18.2阳性和治疗线数是 irPFS的不利因素；包括CLDN18.2阳性对ORR/DCR的影响，这些结果均表明 CLDN18.2 阳性是晚期胃癌免疫治疗的不良危险因素。
图3. CLDN18.2表达与免疫治疗结局相关
另一项研究纳入80例GC患者，其中60例接受了抗PD-1/PD-L1治疗。在接受抗PD-1/PD-L1免疫治疗的GC患者中，CLDN18.2的曲线下面积值对治疗反应的预测较差。然而，研究者观察到 irPFS（P=0.068）和 irOS（P=0.044）的负性预后作用。这些结果表明，CLDN18.2阳性胃癌可能具有“冷”免疫表型，免疫细胞浸润有限，且具有免疫抑制性肿瘤微环境。这项研究表明，CLDN18.2在改变的肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用，这可能进一步影响对免疫疗法的反应以及胃癌患者的预后。尽管如此，仍需要进行研究来探究其中涉及的机制。
FGFR
FGFR蛋白属于受体酪氨酸激酶家族，由FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4组成。通过FGFR通路的致癌信号传导可导致多种类型肿瘤的发生，包括胃癌、胆管癌等。FGFR2扩增是胃癌最常见的FGFR改变，可导致FGFR2蛋白过表达和FGFR通路的信号传导（图4）。各研究中IHC评分方法和阳性定义不同，FGFR2b过表达的患病率为4%~51.3%，目前对于FGFR2过表达的IHC阳性标准和FGFR2扩增标准尚未统一。
图4. 肿瘤细胞FGF/FGFR信号
一项meta分析纳入8项研究共2377例患者，评估FGFR2扩增对胃癌患者的临床病理学影响。研究发现，FGFR2扩增的胃癌表现出更高的淋巴结转移率(OR=3.93，P<0.00001)；FGFR2扩增与胃癌低分化或未分化腺癌显著相关(OR=2.36，P=0.04)；FGFR2扩增的胃癌患者的生存率显著较差(HR=2.09，95%CI：1.68~2.59，P<0.00001)。
一项日本单中心研究，纳入547例GC/GEJC肿瘤样本，旨在提供晚期GC/GEJC中FGFR2b表达的临床和分子26%表征及其与其他关注的生物标志物如HER2、PD-L1、MMR和CLDN18.2的共表达情况，发现FGFR2b+与FGFR2b-两者之间的dMMR、CLDN18.2阳性率无差异，但HER2、CPS状态不一致。在128例患者的单中心分析中，约30%患者的肿瘤FGFR2b表达为任何2+/3+，其中44.4%的其他关注生物标志物为阴性，提示这部分患者不适合接受目前已获批的靶向治疗。
MET
间质表皮转化因子(MET)属于原癌基因，编码的c-MET蛋白与肝细胞生长因子(HGF)结合，异常激活可导致细胞过度增殖，诱导肿瘤的发生发展。在肺癌、肝癌、胃肠道癌等多种实体瘤中都发现MET通路异常。MET通路的异常激活主要包括三种类型：MET基因突变、MET扩增和MET蛋白过表达2(图5)。
图5. c-MET/HGF通路在胃癌发病机制中的作用
目前对于胃癌中MET扩增及过表达的阳性标准尚未达成共识，FISH检测胃癌中MET扩增或MET基因拷贝数增加的阳性率1.5%～8.3%，而IHC检测胃癌中MET蛋白过表达阳性率26%~82%。
一项国内研究纳入168例胃癌患者，探索MET状态与临床特征的相关性，结果显示，Lauren分型与MET扩增相关，弥漫型患者的MET扩增显著高于肠型(15% vs. 2%,P=0.04)，而Lauren分型与MET阳性表达无显著相关性（图6）。一项meta分析纳入14项研究2258例胃癌患者，旨在评估MET扩增和阳性表达与OS的相关性，结果显示，MET扩增与过表达都是胃癌的预后不良因素，MET扩增患者死亡风险比为2.82(95%CI：1.86~4.27)，MET阳性表达患者死亡风险比为2.57(95%CI：1.97~3.35)。
图6. 胃癌中MET状态与临床特征的相关性
研究表明，MET表达可能与HER2及PD-L1相关。HER2和MET均是GC中的潜在致癌驱动因素，一项研究根据313例患者的HER2和MET阳性状态对其进行分层，发现与HER2阴性组相比，HER2阳性组中MET阳性患者更多(60% vs. 36%，P=0.03)。另一项纳入816例胃癌患者的研究显示，HER2阳性患者的MET过表达率(3+，＞10%)比HER2阴性患者有更高的趋势（9.7% vs. 5.1%，P=0.164）。MET通过AKT依赖途径调控PD-L1的表达，c-MET与PD-L1蛋白表达的相关性分析显示，PD-L1表达与c-MET表达呈显著正相关(n=355，χ2=9.363，P=0.002)，提示c-MET可能通过PD-L1影响免疫系统，从而调节免疫耐受和体内平衡。
小结与展望
除现有生物标志物外，仍有许多基因和信号通路的失调在胃癌发生过程中发挥着关键作用，需要进一步探索。CLDN18.2作为一种新的预测性生物标志物，得到最新国内外指南的诊断推荐。CLDN18.2的阳性率在胃癌中高达38%，且与现有生物标志物重叠较少。CLDN18.2表达不影响晚期胃癌患者化疗的预后，但CLDN18.2阳性胃癌可能具有“冷”免疫表型，免疫细胞浸润有限，从而限制从免疫治疗中获益。CLDN18.2阳性胃癌患者的预后，仍需进一步研究并探究其中涉及的机制。其他分子生物标志物如FGFR2扩增/过表达、MET正在研究中，两者均与胃癌患者的生存结局呈负相关，与其他生物标志物的表达重叠较低。通过对这些新靶点的深入研究，可以为胃癌的治疗提供新的策略和方向。
