编者按：在年轻群体中，早发性结直肠癌（EO-CRC）的发病率正显著上升。预计到2030年，三分之一的结直肠癌病例将在50岁之前发生。与晚发性结直肠癌（SO-CRC）相比，EO-CRC在流行病学和生物学特征上存在显著差异，且通常在疾病晚期（Ⅲ或Ⅳ期）才被诊断。值得注意的是，EO-CRC可能比SO-CRC发展得更快，这对现有的筛查策略提出了挑战。为应对这一变化，研究人员提出了肿瘤“年龄”这一概念，指从共同祖先细胞到肿瘤侵袭或转移的时间，认为部分EO-CRC可在1~2年内通过“快速通道”完成从腺瘤到转移的进程。未来，基于肿瘤“年龄”的评估方法可能为EO-CRC的快速进展提供关键证据，进而推动非侵入性筛查工具（如液体活检）和风险分层策略的发展，以应对EO-CRC的筛查需求和个性化治疗。
病例分析
在意大利米兰的尼瓜尔达癌症中心肿瘤科，一名24岁男性患者因四个月来的显著体重下降、腹痛和背痛被急诊科转诊。患者最终被诊断为左侧结肠粘液性腺癌，伴有多发性骨和肝转移。尽管患者身体健康且无家族癌症史，肿瘤分子谱分析显示其为微卫星稳定的腺癌，且在KRAS、NRAS、BRAF、ERBB2和NTRK等基因上未发现临床意义的变异。该患者，Paolo（化名），在体格检查时表现为健康的年轻人，且家族中没有癌症史。面对这一诊断，Paolo询问：“医生，这怎么可能？我已经患癌多久了？我家里没有任何人得过肠癌。”据以往经验，结直肠癌通常需要5~10年的时间从发生到侵袭、转移。Paolo的肿瘤是否从他14岁时就开始生长？尚无确切答案，新的研究工具或许能帮助我们更好地探讨这个问题。
早发性结直肠癌（EO-CRC）的挑战
EO-CRC已成为医学领域日益关注的现象。流行病学数据显示，尤其是35岁以下的年轻成年人群体中，EO-CRC的发生率显著增加。EO-CRC已经成为美国20至49岁成年男性癌症相关死亡的首要原因。预计到2030年，结直肠癌病例中将有三分之一为50岁以下的患者。
EO-CRC通常发生在左侧结肠或直肠，表现为低分化的粘液性腺癌或印戒细胞癌。与标准发病年龄（SO-CRC，即50岁以后发病的结直肠癌）相比，EO-CRC具有较强的腹膜腔转移倾向。尽管少数EO-CRC发生于遗传性癌症易感综合征（约10%），并且这些病例已有较为充分的表征，但大多数散发性EO-CRC的发生机制仍不明确。尚不清楚这些病例是像腺瘤一样逐渐发展，还是由特定的环境致癌因子引发。
值得注意的是，大多数EO-CRC并非是在遗传性癌症易感综合征的背景下发生。EO-CRC的增加可能与多种因素相关。近年来，研究者深入探讨了环境暴露因子对EO-CRC发生发展的潜在影响。西式饮食、睡眠不足、缺乏运动、暴饮暴食、抗生素滥用等因素可能在EO-CRC的启动或促进过程中发挥重要作用。尽管如此，环境因素与遗传和免疫易感性的交互作用仍未明确。
EO-CRC通常在晚期（Ⅲ或Ⅳ期）被诊断，且症状明显，这对患者的预后和生活质量产生严重影响。是否对EO-CRC患者采取更为密集的治疗以提高其生存率，还是可能只会带来更严重的副作用，进而影响患者的生活质量，仍存在争议。无论是在转移性疾病治疗还是辅助治疗中，这一问题都尚无明确答案。因此，尽早诊断EO-CRC并制定个性化筛查策略，可能是改善患者预后和提高生存率的关键。
基于这一点，研究者提出，EO-CRC或至少部分病例可能比SO-CRC进展得更快(见图1)。如果这一假设成立，将对早期筛查策略的制定产生重要影响。
图1.肿瘤“年龄”对早期结直肠癌的继发性预防的影响
降低筛查年龄是否足以应对EO-CRC？
目前，癌症早筛早查已显著提高了宫颈癌、乳腺癌和结直肠癌的生存率。结直肠癌筛查方法如粪便潜血试验（FOBT）和结肠镜检查主要针对50岁以上健康人群，或有遗传癌症综合征或结直肠癌家族史的年轻人群。这些筛查方法已显著降低了结直肠癌的发生率和死亡率。
随着EO-CRC发病率的上升，美国癌症协会建议将结直肠癌筛查的起始年龄从50岁降低至45岁。然而，这一措施是否能有效解决EO-CRC的流行尚未可知。研究者认为，单纯降低筛查年龄可能效果有限，特别是EO-CRC在35岁以下年轻人群体中的发病率增长尤为显著。此外，尽管发病率相对增加，EO-CRC在总体人群中的绝对流行率仍较低，因此强制性地让所有年轻人参与标准结直肠癌筛查可能会对公共卫生系统带来较大压力。再者，FOBT作为早期筛查工具有其局限性，特别是在大规模筛查工作中，可能导致更多副作用。尽管EO-CRC的基因组和转录组特征与SO-CRC大致相似，EO-CRC可能以更快的速度发展，从而可能逃脱现行筛查方法。
EO-CRC从初始肿瘤细胞到转移所需的时间尚不明确。极年轻患者（如20多岁患者）的EO-CRC可能挑战了经典的Vogelgram理论。Vogelgram理论认为结直肠癌通过一系列明确的分子改变逐步发展。虽然部分证据表明CRC发展的时间较短，但一般认为CRC从初始细胞到侵袭性、转移性疾病的平均发展时间为5至10年。如果这一理论普遍适用，那么像Paolo这样的年轻患者，肿瘤的发生可能始于青少年时期。EO-CRC是否遵循经典的Vogelgram模型，或是否能在较短时间内完成这一序列的改变，仍是亟待解答的关键问题。
通过肿瘤“年龄”引导的筛查策略
FOBT和结肠镜检查是当前全球范围内广泛应用的结直肠癌筛查方法。然而，对于快速发展的EO-CRC，这些工具存在一定局限。研究者提出，EO-CRC的生长速度可能更快，若这一假设成立，未来筛查应优先考虑非侵入性且具有成本效益的工具。液体活检作为一种选择，可以帮助更频繁地进行筛查（例如每6个月一次），更好地应对肿瘤快速发展的不确定性。
尽管液体活检的普及有限，美国已批准循环肿瘤DNA（ctDNA）作为结直肠癌筛查工具。ctDNA和粪便DNA可以作为未来的筛查工具，前提是对EO-CRC的生物学和风险因素有深入了解。
结论
研究者指出的对肿瘤“年龄”的确定在生物学和临床上具有重要意义，特别是在EO-CRC的情境下。降低CRC筛查年龄是应对年轻人群体中EO-CRC上升的一个可能途径，但这可能未能在大多数患者中实现早期诊断。通过计算分析了解EO-CRC的快速发展和转移，对于确定最有效的筛查策略至关重要。深入了解EO-CRC的生物学特征，将为未来量身定制的筛查策略提供基础，以应对早发性癌症发病率的上升。
来源：Mauri G, Patelli G, Crisafulli G, et al. Tumor “age” in early-onset colorectal cancer[J]. Cell, 2025, 188(3): 589-593.
