dMMR约占Ⅱ~Ⅲ期结直肠癌患者的15%至20%，这些肿瘤对免疫检查点抑制剂（ICIs）表现出高缓解率。过去几年中，针对MSI-H/dMMR型结直肠癌的新辅助免疫治疗临床研究提供了有力证据，推动其获得批准并纳入实践指南。土耳其安卡拉哈切特佩大学癌症研究所的医学肿瘤学教授Suayib Yalcin近期发表综述总结了dMMR型结直肠癌新辅助免疫治疗最新的临床进展以及尚未解决的临床问题。
新辅助ICI治疗相关临床研究
dostarlimab
最早的研究之一是前瞻性Ⅱ期dostarlimab试验，该试验纳入Ⅰ~Ⅲ期dMMR实体瘤患者，每3周给予500 mg新辅助dostarlimab治疗共9个周期。总计117例患者分为两个队列：队列1含49例dMMR型直肠癌患者，队列2含54例dMMR型非直肠癌患者。达到临床完全缓解（cCR）的患者可选择非手术管理（NOM）。所有49例直肠癌患者均实现cCR并接受NOM；在队列2中，33例dMMR型结肠癌患者的cCR率为82%，其中27例中的25例接受了无手术监测。该研究表明，新辅助dostarlimab治疗可使直肠癌患者免于化疗、放疗及手术。更新数据显示，其36个月内持续保持100%的cCR率。治疗耐受性良好，多数患者仅发生1~2级不良事件（AEs）。目前结肠癌尚未确立NOM策略，但本研究提示早期dMMR型结肠癌采用NOM方案值得进一步探索。
卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼
在NEOCAP研究中，52例Ⅲ期结直肠癌患者接受了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗4至8个周期，该方案实现了73%的临床完全缓解（cCR）率。在达到cCR的28例患者（占54%）中，有24例采用了非手术观察等待策略。接受手术的患者中，病理完全缓解（pCR）率为61%。在中位随访16.4个月的无手术组（NOM组）未发现复发。
NICHE试验
首项NICHE试验纳入了微卫星高度不稳定型（dMMR）和错配修复功能正常型（MMR-proficient）的I~Ⅲ期结肠癌患者。新辅助免疫治疗方案为1剂伊匹木单抗加2剂纳武利尤单抗。dMMR组病理缓解率为100%，其中97%获得主要病理缓解（MPR），69%达到pCR；而MMR-proficient组的MPR仅为30%。
在NICHE-2试验中，共入组115例患者并采用相同方案治疗。所有患者在新辅助治疗后均接受手术。结果显示98%的患者出现MPR，68%达到完全缓解，仅4%的患者发生3/4级免疫相关不良事件（irAEs）。术后未进行辅助治疗，中位随访26个月未见复发。截至目前，基于性别、BRAF V600突变有无、RAS突变、突变亚型或林奇综合征等因素的亚组间未观察到差异。
NICHE-3试验共纳入59例Ⅱ~Ⅲ期dMMR型结肠癌患者。治疗方案为第1天和第29天分别给予480 mg纳武利尤单抗及480 mg雷拉利单抗。病理缓解率达97%，MPR为92%，pCR为68%。中位随访8个月时，98%的患者未出现复发。该试验安全性良好，但免疫相关不良事件（尤其是肝炎和结肠炎）发生率高于NICHE-2试验。
帕博利珠单抗
RESET-C研究纳入了85例I~Ⅲ期dMMR型结肠癌患者。患者接受单次4 mg/kg剂量（最大400 mg）的帕博利珠单抗治疗，结果显示44%的患者达到pCR，57%观察到MPR；其中I/Ⅱ期患者的pCR率为61%，Ⅲ期为33%。在至少随访1年的70例患者中均未出现复发。3级不良事件发生率为8%，其中仅4%为3级irAEs。
NEOPRISM-CRC研究中，32例Ⅱ~Ⅲ期MSI-H/dMMR型结直肠癌患者接受了为期9周的新辅助帕博利珠单抗治疗。pCR率为59%，中位随访9.7个月时所有患者均无癌生存。
其他试验
表1汇总了dMMR型结直肠癌的新辅助临床试验结果。与既往报道的新辅助化疗研究相比，这些结果令人瞩目。例如，在FOxTROT研究中，dMMR型结肠癌患者并未从含或不含帕尼单抗的FOLFOX方案新辅助化疗中获益，其病理缓解率仅为7%，且该人群2年疾病复发率未降低。
表1.dMMR型结直肠癌新辅助临床试验结果
仍有许多问题有待解答。首先，新辅助免疫治疗的持续时间应该如何选择？各项研究中的治疗持续时间各不相同。延长免疫疗法的使用时间或许能确保更长且持久的完全缓解（CR），并可能降低继发肿瘤的风险。对于以保留括约肌为主要目标或无法进行手术的远端直肠癌患者而言，这一点尤为重要。而在结肠癌中，避免手术的意义相对较小；其主要目标是规避化疗和预防复发。尽管如此，对于经过筛选的部分结肠癌患者，不实施手术而实现器官保留也可能成为一个可行的治疗目标。
除提供高临床完全缓解率（cCR）和无病生存期（DFS）外，新辅助免疫疗法的另一潜在获益是训练患者的免疫系统，增强长期免疫监视功能，并可能降低继发癌症的风险。
第二，免疫治疗是否可以单药还是需要联合用药？NICHE-2研究表明，当计划进行手术时，短期联合治疗方案有效。对于因合并症不适合手术的患者，可能需要更长疗程的治疗。然而，NICHE-3试验（该试验将纳武利尤单抗与雷拉利单抗的联合用药时长从NICHE-2的3周延长至8周）表明延长治疗周期可能会增加免疫相关不良事件（irAEs）的发生风险。
在直肠癌领域，除疾病控制和器官保留外，生活质量的考量（特别是免造瘘生活、生育功能及性功能保护）同样重要。在这方面，新辅助ICI治疗似乎是理想选择。目前数据显示，长期使用单药dostarlimab具有良好的耐受性和安全性。但若采用更长周期的联合方案，则毒性风险可能升高。
第三，新辅助ICI治疗是否优于辅助治疗？由于术后肿瘤抗原显著减少及血管淋巴结构中断，辅助免疫治疗可能效果较差，而新辅助免疫治疗能实现免疫启动和T细胞克隆的更大扩增。这或许是为何即使在微卫星稳定型疾病患者中，新辅助免疫治疗仍能取得高缓解率的原因。
Ⅲ期临床试验
目前已报道的均为非Ⅲ期研究，尚无比较不同方案的随机Ⅲ期试验。正在招募患者的Ⅲ期AZUR-2试验（NCT05855200）是一项随机对照研究，旨在评估围手术期单药dostarlimab与标准治疗方案对早期可切除MSI-H/dMMR型结肠癌的疗效，其结果将为解答上述问题提供重要数据。
近期公布了Ⅲ期随机ATOMIC试验的结果。该研究纳入Ⅲ期dMMR型结肠癌患者，随机接受辅助FOLFOX方案或FOLFOX联合阿替利珠单抗治疗。研究达到主要终点：与单纯mFOLFOX6组相比，阿替利珠单抗+mFOLFOX6组3年无病生存率显著提高（86.4% vs. 76.6%；HR：0.50；P<0.0001）。但考虑到NICHE-2试验中4周术前治疗即可实现100%的3年无病生存率，以及术后6个月FOLFOX联合阿替利珠单抗治疗的潜在毒性，该策略应仅保留给无法接受术前免疫治疗的患者。
所有已报道的新辅助免疫治疗研究的优异长期无病生存数据表明，在完成新辅助免疫治疗后，辅助治疗不会带来额外获益。
结论
所有符合条件的dMMR型结直肠癌患者均可采取新辅助免疫治疗。当计划给予手术治疗时，结肠癌可采用短疗程单药或联合ICI方案；若需保留器官（如直肠癌），则建议采用长疗程方案。
参考来源：https://dailynews.ascopubs.org/do/neoadjuvant-immunotherapy-msi-h-dmmr-colorectal-cancer
