研究设计

PICC-2为一项在中国三家学术医疗中心开展的多中心、开放标签、随机对照Ⅱ期临床试验。入组标准如下：年龄18~75岁；组织学确诊dMMR/MSI-H结直肠癌，临床分期T3~T4或任何临床T分期且淋巴结阳性 (N+)；美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0/1；且具备足够的血液学、肝脏及肾脏功能。受试者以1:1的比例随机分配至两组，分别接受新辅助特瑞普利单抗联合塞来昔布或特瑞普利单抗单药治疗，每14天为一个周期，共12个周期，随后接受手术治疗。两组均在第1天静脉输注特瑞普利单抗3 mg/kg；特瑞普利单抗联合塞来昔布组患者同时在第1~14天每日两次口服塞来昔布200 mg。主要终点为病理完全缓解（pCR）率，由中心盲态独立病理审查在意向治疗（ITT）人群中进行评估。

研究结果

2022年5月5日~2025年1月20日，共110例患者按1:1比例随机分配，两组各55例。入组患者中位年龄为50岁（四分位距[IQR]38~62岁），其中男性65例（59%）。37例（34%）合并林奇综合征。88例（80%）为结肠癌，22例（20%）为直肠癌。绝大多数患者处于局部晚期：76例（69%）为cT4期，其中25例（23%）为cT4b期；此外，105例（95%）患者淋巴结阳性。

特瑞普利单抗联合塞来昔布组pCR率达89%

经中心盲态独立病理审查评估，特瑞普利单抗联合塞来昔布组pCR率达89%（49/55，95%CI：78~96），特瑞普利单抗单药组为69%（38/55，95%CI：55~81）（组间差异具有统计学意义[95%CI：4~34]；P=0.014）。联合组原发肿瘤病理缓解率为96%（53/55），特瑞普利单抗单药组为91%（50/55）；联合组主要病理缓解（MPR）率达93%（51/55），单药组为85%（47/55）。联合组91%（50/55）的患者达到TRG0，单药组仅71%（39/55）。（图1）。

在符合方案集（PPS）人群中（排除6例未按计划接受手术的患者），特瑞普利单抗联合塞来昔布组pCR率达92%（49/53，95%CI：82~98）；特瑞普利单抗单药组pCR率为75%（38/51，95%CI：60~86）（图1）。

图1. 根据中心盲态独立病理审查评估的病理缓解。(A)ITT人群的pCR率；(B)PPS人群的pCR率；(C)接受手术患者的肿瘤病理缓解瀑布图

亚组pCR获益一致，高危患者获益尤为显著

在ITT和PPS人群中，特瑞普利单抗联合塞来昔布组的pCR获益在大多数预设亚组中保持一致（图2）。在ITT人群中，cT4b亚组患者接受联合治疗的pCR率达92%（12/13），而单药组为50%（6/12）。在散发性肿瘤亚组中，联合组pCR率为92%（34/37），单药组为67%（24/36）。

图2. ITT人群pCR的预设亚组分析

安全性：两组安全性特征相近，未发生4级或5级治疗相关不良事件

新辅助治疗期间，特瑞普利单抗联合塞来昔布组任意级别治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为38%（21/55），单药组为33%（18/55）。两组最常见的1~2级TRAEs均为皮疹和瘙痒：联合组各发生6例（11%），单药组各发生3例（5%）。3级TRAEs发生率在联合组为5%（3/55），单药组为7%（4/55）。联合组3级TRAEs包括肿瘤穿孔2例（4%）和肠梗阻1例（2%）；单药组包括皮疹、肿瘤穿孔、转氨酶升高及甲状腺功能减退各1例（各2%）（表1）。两组均未发生4级TRAEs或治疗相关死亡。此外，两组各有4例（7%）患者发生严重TRAEs。

表1. 治疗相关不良事件

研究结论

本项多中心随机Ⅱ期研究证实，在dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌患者中，与特瑞普利单抗单药相比，特瑞普利单抗联合塞来昔布新辅助治疗的pCR率显著提升（89% vs. 69%）。据现有检索证据，本研究是首项为COX-2抑制剂联合PD-1抑制剂提供了高级别随机对照证据的临床试验。

延长新辅助免疫疗程可能是提升pCR的关键策略。PICC-2研究采用了为期6个月的给药方案，联合组与单药组的pCR率均优于既往短程PD-1单药研究报道的44%~58%，提示长疗程设计的潜在价值。值得注意的是，联合方案在cT4b高危亚组中展现出尤为突出的获益，pCR率由单药组的50%提升至92%，突显该联合方案对此类高危人群的临床价值。

基于高pCR率，该新辅助联合方案有望推动“保器官”策略向结肠癌领域拓展。虽然“保器官”策略在直肠癌中已相对成熟，而本研究中结肠癌患者采用联合方案可达89%的pCR率，证实该方案同样适用于dMMR/MSI-H结肠癌，尤其适合高龄、手术耐受差的患者。此外，两组安全性特征相似，与既往dMMR/MSI-H结直肠癌新辅助免疫研究结果一致。

综上所述，对于dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌患者，在特瑞普利单抗新辅助治疗基础上联用塞来昔布，安全性与单药方案相当，且可显著提升pCR率，该联合方案具备良好临床应用前景。

参考文献：Hu H, et al. Neoadjuvant toripalimab plus celecoxib versus toripalimab monotherapy for mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high, locally advanced colorectal cancer (PICC-2): an open-label, multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2026 Jul 1:S1470-2045(26)00220-2.

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