组胺是具有生物活性的物质，可增强机体的炎症和免疫反应，并充当神经递质。抗组胺药物（AHs）通过阻断或抑制受体（H受体）来拮抗这些作用。AHs根据所针对的H受体类型，分为H1或H2 AHs。H1-AHs主要用于治疗过敏反应和肥大细胞介导的疾病，是世界上治疗过敏症状（如缓解花粉热）最常用的药物之一。AHs的副作用小，大多数人都能很好地耐受，因此，它们是被重新利用为癌症治疗最佳候选药物。
肝细胞癌（HCC）是肝脏最常见的恶性肿瘤之一。在中、日等东亚国家发病率较高，而在西方国家发病率较低。HCC是我国台湾地区第二大癌症相关死亡原因，也是全球第四大癌症相关死亡原因。其主要病因与乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝硬化有关。与非HBV的人相比，HBV感染的携带者面临HCC和肝相关死亡的巨大风险。
考虑到肝癌的高发病率、AHs的广泛使用，以及缺乏关于AHs使用和HCC风险之间联系的任何基于人群的大型研究我国台湾Shen等人在Journal of Clinical Oncology上发表了一项研究1，该研究调查了HBV、HCV或HBV-HCV合并感染患者使用AH与肝细胞癌（HCC）风险的相关性。
该研究纳入了2006年1月1日至2015年12月31日接受检查的我国台湾地区居民健康保险研究数据库中的HBV、HCV或HBV-HCV合并感染患者，同时使用Kaplan-Meier方法和Cox比例风险回归评估AH与HCC风险之间的相关性。结果该研究共纳入了521071例HBV感染患者、169159例HCV感染患者和39016例HBV-HCV合并感染患者。与未使用AHs的患者相比，使用AHs的HBV、HCV或合并感染患者的HCC风险显著降低，其调整后的危险比分别为0.489（95%CI：0.455~0.524）、0.484（95%CI：0.450~0.522）和0.469（95%CI：0.416~0.529）。此外，在HBV队列中，AH与HCC风险之间存在剂量反应关系。与未使用AHs相比，使用28-42、43-63、64-119和≥120的累积限定日剂量（defined daily dose，DDD）的AHs的校正危险比分别为0.597（95%CI：0.530~0.674）、0.528（0.465~0.600）、0.470（0.416~0.531）和0.407（0.362~0.457）。此外，在HCV和HBV-HCV合并感染队列中，AH与HCC风险之间也存在剂量反应关系。
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HCC累积发病率与AH的cDDD相关
（A）HBV队列，（B）HBV队列中的cDDD组，（C）HCV队列，（D）HCV队列中的cDDD组，（E）HBV-HCV合并感染队列，以及（F）HBV-HCV合并感染队列中的cDDD组。
cDDD，累积限定日剂量（defined daily dose，DDD）
该研究表明， 在乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 或双重 HBV-HCV 感染的患者中，H1 抗组胺药 (AHs) 与较低的肝细胞癌 (HCC) 风险相关。这是一项重要的研究，首次表明 AH 与较低的 HCC 风险相关，为未来的研究铺平了道路，以揭示这种关联背后的机制。
然而来自美国波士顿哈维医学院的Cho-Han Chiang博士在社论中指出了两点质疑：
首先，尽管作者在AH和非AH组之间进行了个体匹配，但即使在匹配后，AH组和非AH组在基线合并症、联合用药和抗病毒药物使用方面也存在显著差异。目前尚不清楚本研究中如何进行匹配，即个体协变量匹配和倾向得分匹配；匹配的一个主要目的是在暴露组和未暴露组之间实现混杂变量的平衡分布。值得注意的是，在 HBV、HCV 和双重 HBV-HCV 患者的所有三个亚组中，AH组的肝硬化发生率显著低于非AH组，这是HCC的主要危险因素。在所有三个亚组中，AH组对阿司匹林、他汀类药物和非阿司匹林非甾体抗炎药的使用率也显著高于非AH组，所有这些都是HCC的保护因素。综上所述，在本研究中，与非AH组相比，在基线时，AH组发生 HCC 的风险较低。这使人产生疑问：AH组中HCC的较低发病率和累积发病率是因为使用AH还是因为肝硬化患病率较低和 HCC保护药物（阿司匹林、他汀类药物和非阿司匹林非甾体抗- 炎症药物）？为了解决这个问题，作者应该考虑匹配AH和非AH组，以确保两组之间重要的混杂协变量分布更加平衡。
其次，在评估AH和非AH组之间发生HCC风险的多变量Cox回归模型中，作者没有调整AH的使用适应症，例如过敏性鼻炎和哮喘。据推测，过敏反应可能会激活免疫系统，从而提高免疫监视，从而破坏异常的癌前细胞。与该理论一致，据报道过敏性疾病与癌症呈负相关。在一项使用瑞典健康数据库的基于人群的研究中，过敏性鼻炎与肝癌风险降低约40% 相关（标准化发病率，0.62 [95% CI，0.40 至 0.92]2。在一项使用美国 SEER-Medicare 数据库的病例对照研究中，过敏性鼻炎与肝癌风险降低约 20% 相关（调整优势比，0.83 [95% CI，0.78 至 0.88]）。同样，哮喘与肝癌风险降低约 20%相关（调整优势比，0.82 [95% CI，0.75 至 0.91]）3。鉴于这些观察结果，很容易推测，在 AH使用者中观察到的 HCC风险降低可能是由于潜在过敏性疾病的发生率较高（使患者易患肝癌/HCC 的风险较低，而不是由于AH使用本身。因此，必须在多变量 Cox 回归模型中包含过敏性疾病的混杂变量，以更准确地评估 AH 对HCC风险的影响。
鉴于这些方法学问题，Cho-Han Chiang博士认为Shen等人提供的数据可能不足以建立AH 和 HCC之间的关联，还需要进行额外的分析来加强本文中提出的证据。
参考文献：
1. Shen YC, Hsu HC, Lin TM, et al: H1-antihistamines reduce the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus, hepatitis C virus, or dual hepatitis B virus-hepatitis C virus infection. J Clin Oncol 40:1206-1219, 2022
2. Hemminki K, Forsti A, Fallah M, et al: Risk of cancer in patients with ¨ medically diagnosed hay fever or allergic rhinitis. Int J Cancer 135: 2397-2403, 2014
3. D’Arcy M, Rivera DR, Grothen A, et al: Allergies and the subsequent risk of cancer among elderly adults in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 28:741-750, 2019
