编者按：帕博利珠单抗是一种用于微卫星不稳定性高（MSI-H）结直肠癌（CRC）治疗的新的免疫检查点抑制剂。帕博利珠单抗已被批准用于标准化疗后进展的MSI-H转移性CRC，并被批准用于MSI-H CRC的一线治疗。有几项研究报道应用帕博利珠单抗治疗后达到临床完全缓解（CR），但还没有病理CR（pCR）的报道。本文报道了一例MSI-H转移性升结肠癌患者应用帕博利珠单抗达到pCR的病例。
病例报告
患者，男性，45岁，因腹胀就诊于本院，生命体征平稳。查体示右下腹压痛，无肌肉僵直及反跳痛。无家族史及林奇综合征相关的癌症。实验室检查显示严重贫血（Hb 6.8 g/dl）。肿瘤标志物升高：CEA 125 ng/ml，CA19-9 of 75 U/ml。腹部对比剂增强CT显示110×75 mm肿块，伴有明显肿大的区域淋巴结（图1a，b），CT还显示有盆腔腹膜转移（图1c）。结肠镜检查显示升结肠处有一环状2型肿瘤，阻碍了内镜通过。活检表现为低分化腺癌，RAS阳性、BRAF阴性突变状态。据此，我们诊断为升结肠癌cT4aN2bM1c IVc期。患者行回肠造口术以预防肠梗阻，并开始全身化疗（FOLFOXIRI）。然而，经2个周期的全身化疗后，活栓标本诊断为MSI-H结直肠癌，全身化疗改为使用帕博利珠单抗的免疫治疗。免疫治疗期间，出现2级腹泻和3级结肠炎（根据不良事件通用术语标准分类系统），均用药控制。在用帕博利珠单抗治疗的前5个周期中，患者每天有4次及以上的腹泻（3级），体温>38°C，和严重的腹痛，但在接受液体替代和药物治疗后2~3天内，患者症状得到改善。6个周期后患者症状逐渐好转，继续用帕博利珠单抗治疗。免疫治疗3个周期后，肿瘤标志物明显下降至正常范围（图2）。12个周期后CT显示主要的肿瘤（图1d）、淋巴结转移灶（图1e）、腹膜转移灶（图1f）均缩小。PET-CT显示除主要肿瘤外，未发现其他异常摄取（图3）。随后，我们进行了扩大的右半结肠切除术、腹膜转移瘤的剥离及造口关闭。大体表现为90×90 mm溃疡性硬肿块，伴有局部淋巴结肿大。然而，镜下检查在主要肿瘤、周围淋巴结及腹膜转移残留处未发现恶性细胞。在主要病变中，在粘膜下组织到肌层观察到伴有纤维化和囊肿样间隙的溃疡，其中含有退行性弹性和胶原纤维，粘膜被局部再生柱状上皮覆盖（图4A-C）。在任何手术标本中均未检测到残余癌，最终确诊为病理完全缓解（pCR）。此外，在结肠黏膜和肠壁观察到基底淋巴浆细胞增多、隐窝炎、隐窝微脓肿和上皮内淋巴细胞增多，没有腺体变形或微肉芽肿形成，治疗前似乎没有受到肿瘤病变的影响（图4D -F）。病理结果提示帕博利珠单抗引起胃肠道损伤。术后疗程平稳，术后第10天出院。术后14个月，无复发迹象。
图1. 腹部对比剂增强CT
图2. 治疗周期和实验室数据。经过3个周期的帕博利珠单抗免疫治疗后，肿瘤标志物明显下降至正常范围
图3. PET-CT。除主要肿瘤外，未见异常摄取
图4. 病理检查发现
讨论
该病例为首个描述在帕博利珠单抗治疗后行R0切除的pCR的病例。
先前的一项在MSI-H转移性结直肠癌患者中评估帕博利珠单抗作用的Ⅱ期试验中，客观缓解率为33%。帕博利珠单抗被FDA批准成为接受了5-氟尿嘧啶为基础的化疗联合奥沙利铂或伊立替康的转移性MSI-H结直肠癌患者的标准治疗。最近一项报道，与全身化疗一线治疗相比，帕博利珠单抗治疗MSI-H转移性CRC可导致更好的肿瘤结局，且不良事件更少。此外，帕博利珠单抗目前已被批准用于MSI-H CRC的一线治疗。在所谓的“转化手术”中，通过全身化疗来达到切除转移性CRC的能力非常有限。据报道，转移性CRC全身化疗后的R0切除率在2.5%~3.3%。尚无应用帕博利珠单抗治疗后行转化手术的报道。本病例由于是晚期局部结直肠癌且存在巨大的腹膜转移，因此，R0切除术最初是不可能的。然而，在使用帕博利珠单抗治疗12个周期后，肿瘤和转移病灶显著缩小，允许进行转化手术和随后的pCR确认。
肿瘤标志物水平尤其是CEA水平，常与单一剂量的帕博利珠单抗治疗后的临床缓解相关。本病例中，CEA水平在首次给予帕博利珠单抗后降低一半，在第二次给药后CEA和CA19-9水平降至正常水平，这些结果提示，对于帕博利珠单抗治疗的早期反应，肿瘤标志物水平是其有用且敏感的指标。
本病例患者术前PET显示原发肿瘤有微弱的摄取，因此行残留肿瘤完全切除。然而病理结果显示完全缓解。以前的研究报道PET用于pCR的假阳性率在4.5%~7.6%。本病例中，假阳性结果是由于免疫检查点抑制剂的局部炎症作用。
帕博利珠单抗刺激免疫系统，产生抗肿瘤作用。然而，这种药物也会引起胃肠道的免疫介导的不良反应。之前的一项系统性综述显示，帕博利珠单抗治疗后最常见的组织病理学特征是自身免疫样结肠病，包括中性粒细胞性隐窝炎、隐窝微小脓肿和上皮内淋巴细胞增多。值得注意的是，这些病例大多没有腺体畸变、微芽肿形成等慢性损伤特征。与其他免疫抑制剂一样，帕博利珠单抗通常会导致胃肠道损伤，从而影响治疗继续安全地进行。虽然本病例在病理上观察到胃肠道损伤，但通过适当的药物治疗，临床症状得到控制，且不会干扰治疗。
此外，最近一项系统综述显示，使用免疫检查点抑制剂治疗的晚期实体瘤患者的客观缓解率与严重的免疫相关不良事件呈正相关，包括皮肤、胃肠和内分泌。在本例中，严重的胃肠道不良事件可能反映了帕博利珠单抗良好的肿瘤反应。准确诊断和适当控制免疫介导的胃肠道不良事件的临床症状是帕博利珠单抗获得治疗效果的关键。
帕博利珠单抗为晚期MSI-H结肠癌患者提供了显著的治疗效果和R0切除的可能性，在采用帕博利珠单抗过程中，需要考虑的重点是有效控制不良事件、确定适当的治疗时间，以及手术决定的时机。
参考文献：Clin J Gastroenterol. 2021 Oct 27. doi: 10.1007/s12328-021-01543-y. Online ahead of print.
