编者按：2022年我们在胃肠道肿瘤领域取得了令人鼓舞的进展，尤其是在结直肠癌治疗领域。包括IDEA研究、FIRE试验和CALGB 80405等，已经有多项试验比较了EGFR抑制剂和VEGF抑制剂治疗结直肠癌的效果。2022年ASCO年会上，我们等来了Ⅲ期PARADIGM试验结果。那么这项试验是否最终回答了何时使用EGFR抑制剂作为结直肠癌一线治疗的问题呢？
哈佛大学医学助理教授、麻省总医院癌症中心胃肠道肿瘤专家Aparna Parikh教授，范德比尔特大学医学中心医学副教授、胃肠道肿瘤专家Kristen Ciombor教授讨论了Ⅲ期PARADIGM试验的治疗意义及结直肠癌其他最新进展。
原发肿瘤部位如何影响结直肠癌治疗策略的选择
Aparna Parikh教授指出，起源于左半结肠和右半结肠的结直肠癌在胚胎学和流行病学以及生物学特性都有所不同。随着时间的推移，在靶向治疗时代，我们了解到原发肿瘤部位不仅在结直肠癌的预后，而且在预测治疗反应中都起着非常重要的作用。
左半结肠癌起源于脾曲或降结肠、乙状结肠、乙状结肠和直肠连接处，有的起源于直肠。直肠的分子特征与远端结肠略有不同。右半结肠癌起源于盲肠、升结肠和近端2/3的横结肠。总体而言，左半结肠癌患者比右半结肠癌患者有更好的生存获益，换言之，原发肿瘤部位可以预测结直肠癌患者的预后，但原发肿瘤部位预测的意义是什么呢？
一线生物性试验、关键的CALGB 80405研究，在欧洲以外开展的类似研究FIRE-3试验以及KRYSTAL试验均通过回顾性分析，显示了抗EGFR治疗的预测能力，三项试验均显示抗EGFR治疗对右半结肠癌治疗无益。
2022年ASCO年会上公布结果的PARADIGM试验是第一项检验抗EGFR治疗帕尼单抗对比贝伐珠单抗分别联合标准化疗一线治疗对RAS野生型结直肠癌患者优效性的前瞻性试验。我们知道，RAS突变、KRAS突变患者对抗EGFR治疗没有反应，而PARADIGM试验着眼于RAS野生型患者，再次提出了一个问题“对于RAS野生型患者和左半结直肠癌，帕尼单抗联合化疗是否优于贝伐珠单抗？”。
PARADIGM试验是在日本开展的一项多中心研究，研究的主要终点为左半结肠癌患者的总生存（OS），但研究也对包括左半结肠癌患者在内的所有患者进行了分析。
研究随机选取823例患者，少部分患者未按既定方案接受治疗以及部分患者因与纳入标准相关的其他原因被排除在外。对整体人群的分析中，400例患者最终接受了帕尼单抗治疗，402例患者接受了贝伐珠单抗治疗，其中左半结肠癌分别为312例和292例。尽管治疗组之间的PFS具有可比性，但研究发现，在左半结肠癌患者中，帕尼单抗治疗确实显著改善了OS（37.9个月 vs. 34.3个月）。因此，PARADIGM试验前瞻性证实了原发肿瘤部位对抗EGFR治疗的预测意义，结果令人鼓舞。这提示，我们应早期对患者进行生物标志物的检测，了解右半结肠癌患者的RAS状态，以判断患者是否从抗EGFR治疗中获益。
实践中，很多时候由于治疗的毒性，很多患者并不愿意选择抗EGFR治疗，从而让临床医生左右为难。对此，Parikh教授指出，TRIBE试验等既往研究数据显示了三联化疗一线治疗的生存获益，他更倾向于选择三联治疗。我们知道三联化疗和抗EGFR治疗的毒性非常难以管理。因此，他纠结的是三联化疗还是仅一线双药化疗联合抗EGFR。
在2022年ASCO年会上，我们看到一些数据显示了三联化疗的益处，但并没有我们希望得那么多。总体而言，对于健康的、表现状态良好的患者，Parikh教授更愿意选择三联化疗，如果患者的表现状态并不是很好，则选择双药化疗。不幸的是，目前我们还没有快速检测EGFR的方法。在实践中，通过全基因组分析，知道RAS/RAF状态是非常有帮助的。鉴于PARADIGM试验结果，令我们感到鼓舞的是，在临床实践中，如果RAS野生型左半结直肠癌患者能够耐受，则加入抗EGFR治疗是一件正确的事情。
Kristen Ciombor教授指出，由于西妥昔单抗较高的输液反应率，他不太喜欢为患者选择抗EGFR治疗，PARADIGM试验让我们有了另外一个选择——帕尼单抗。对于KRAS RAS野生型左半结直肠癌患者，抗EGFR和抗VEGF都是很好的选择。而我们也不仅是在一线使用贝伐珠单抗。主要的问题是和患者讨论毒性及生存以及如何平衡二者。
Parikh教授认同Ciombor教授的观点。他认为我们在处理毒性方面已经非常熟练，他会非常积极地使用药物来预防皮疹；而对于想尽早使用抗EGFR治疗的年轻患者，他们要考虑的则是这些药物如何影响其日常生活，并尽量积极地应对副作用。
直肠癌观察等待策略研究进展
近年来直肠癌领域进展非常迅速。Ciombor教授总结了2022年ASCO年会上免疫治疗在直肠癌领域的进展。Ciombor教授指出，过去几年，直肠癌的治疗尤其是局部进展期直肠癌的治疗发生了很大变化，并更多地转向了全程新辅助疗法。来自纪念斯隆凯特琳癌症中心的Andrea Cercek团队的研究中，微卫星不稳定或错配修复缺陷（dMMR/MSI-H）的局部进展期结直肠癌患者，接受为期6个月的dostarlimab（500 mg，q3w），实现临床完全缓解（cCR）的患者行“观察等待”策略，未达到cCR的患者行CRT；CRT后再次行疗效评价，达到cCR的患者行“观察等待”策略，仍有肿瘤残余的患者则进行手术。结果显示，应用dostarlimumab 6个月后，14例可评估患者100%达到cCR。在我们的大多数试验中，100%达到cCR闻所未闻。这一数据吸引了我们每个人的注意。
虽然部分患者在应用dostarlimumab治疗2年之后，肿瘤没有复发，但总体来说，这一试验的中位随访时间仍然很短，还需要继续随访患者，另外，我们也没有完整的生存数据，因此，这一疗法尚不能成为标准治疗，还需要继续探索。但是，这是一个非常鼓舞人心的开始，对这些患者来说确实是一个治疗的改变。目前，该试验仍在进行，而其他试验也在开展，例如ECOG-ACRIN 2201研究正在全美约80个中心开展，旨在探讨纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合短程放疗对局部进展期直肠癌患者的疗效（临床试验注册号：NCT04751370）。
如何确定患者达到了cCR？如何对患者进行随访？
在该研究中，基于放射学特征和内窥镜检查特征来确定cCR。监测患者是一件棘手的事情，需要进行MRIs、FLEX SIGs、直肠指检，有时需进行PET或CT。我们需要对大量非手术管理的患者，即“观察等待”的患者进行密切随访，以免错过癌症复发并失去治愈机会；我们需要多学科小组合作确保患者得到需要的监测。
Aparna Parikh教授完全同意Kristen Ciombor教授的观点，并期待Ciombor教授的研究结果。
来源：
How Primary Tumor Sidedness Impacts Treatment and Other Advances in Colorectal Cancer. ASCO Daily News. September 15, 2022
