瑞派替尼（Qinlock）已被列入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南，作为对舒尼替尼不耐受的胃肠道间质瘤（GIST）患者二线治疗的首选方案[1,2]。
此外，FDA已授予瑞派替突破性治疗资格，用于治疗既往接受过伊马替尼治疗并携带KIT外显子11和17/18突变的不可切除或转移性GIST的成年患者[1]。
将瑞派替尼纳入最新的NCCN临床实践指南强调了在伊马替尼治疗后GIST患者需要其他的治疗方案以及INTRIGUE试验的重要性。
基于此次NCCN指南推荐的INTRIGUE试验
更新的NCCN指南作出此推荐是基于INTRIGUE试验的初步分析。
Ⅲ期INTRIGUE试验招募了先前使用伊马替尼治疗的晚期GIST患者。患者按1:1被随机分配，接受瑞派替尼150 mg 每天一次或舒尼替尼50 mg每天一次，用药4周/停2周[3]。
试验的主要终点为由独立放射学审查中心根据改良的RECIST v1.1标准评估的PFS，次要终点包括ORR、安全性和患者报告的结局（PROs）。
INTRIGUE试验显示，在意向治疗（ITT）人群（n=453例），瑞派替尼组（n=226）的中位无进展生存（PFS）为8.0个月，而舒尼替尼治疗为8.3个月（n=227；HR=1.05，95%CI：0.82~1.33；nominal P=0.72）[3]。
在接受瑞派替尼治疗的KIT外显子11突变患者（n=163）中，中位PFS为8.3个月，而接受舒尼替尼治疗的患者为7.0个月（n=164；HR 0.88；95%CI：0.66~1.16；P=0.36）。值得注意的是，ITT人群与KIT外显子11突变人群的PFS结果没有统计学意义。
在KIT外显子11突变人群中，瑞派替尼组的客观缓解率（ORR）为23.9%，而舒尼替尼组的客观缓解率为14.6%(nominal P=0.03)。
INTRIGUE试验的ctDNA分析
在INTRIGUE试验的ctDNA分析中，KIT外显子11和17/18突变患者中，使用瑞派替尼治疗的患者（n=27）中位PFS为14.2个月；使用舒尼替尼治疗的患者为1.5个月（n=15；HR=0.22，95%CI：0.11~0.44；nominal P<0.0001）[4]。此外，瑞派替尼组 vs. 舒尼替尼组的ORR为44.4% vs. 0%（95%CI：23.0%~62.7%；nominal P=0.0001）。瑞派替尼组的中位总生存（OS）不可估计（NE；95%CI：24.4~NE），舒尼替尼组为17.5个月（95%CI：7.9~30.9）（HR=0.34；95%CI：0.15~0.76；nominal P=0.0061）。
然而，在KIT外显子11和13/14突变患者中，应用瑞派替尼治疗的患者（n=21）中位PFS为4.0个月（95%CI：1.5-7.1），应用舒尼替尼治疗的患者（n=20）中位PFS为15.0个月（95%CI：5.6~NE；HR=3.94；95%CI：1.71~9.11；P=0.0005）。在该亚组中，应用瑞派替尼治疗和应用舒尼替尼治疗的ORR分别为9.5%和15.5%。在该亚组中，应用瑞派替尼治疗的中位OS为24.5个月（95%CI：13.5~NE）；而应用舒尼替尼治疗的中位OS为NE（95%CI：19.5~NE）（HR=1.75; 95%CI：0.72~4.24；P=0.2085）。
安全性
关于ITT人群的安全性，3/4级治疗期间不良事件发生率在接受瑞派替尼治疗的患者中为41.3%，在接受舒尼替尼治疗的患者中为65.6%（nominal P<0.0001）。此外，在PROs方面，瑞派替尼的耐受性优于舒尼替尼。
2020年5月，FDA批准瑞派替尼用于晚期GIST患者的四线治疗，特别适用于先前接受过3种或3种以上激酶抑制剂（包括伊马替尼）治疗的成年患者[5]。
参考文献
1. Deciphera Pharmaceuticals announces Qinlock included in NCCN Guidelines for the treatment of second-line GIST patients and FDA grants breakthrough therapy designation for Qinlock in second-line GIST patients with mutations in KIT exon 11 and 17/18. News release. Deciphera Pharmaceuticals. March 14, 2023. Accessed March 15, 2023. https://investors.deciphera.com/news-releases/®®
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Gastrointestinal Stromal Tumors Version 1.2023. March 13, 2023. Accessed March 15, 2023. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gist.pdf®
3. Bauer S, Jones RL, Blay JY, et al. Ripretinib versus sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor after treatment with imatinib (INTRIGUE): A randomized, open-label, phase III trial. J Clin Oncol. 2022;40(34):3918-3928. doi:10.1200/JCO.22.00294
4. Bauer S, Jones RL, George S, et al. Mutational heterogeneity of imatinib resistance and efficacy of ripretinib vs sunitinib in patients with gastrointestinal stromal tumor: ctDNA analysis from INTRIGUE. J Clin Oncol. 2023;41(suppl 36):397784. doi:10.1200/JCO.2023.41.36_suppl.397784
5. FDA approves ripretinib for advanced gastrointestinal stromal tumor. FDA. News release. May 15, 2020. Accessed March 15, 2023. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/
