引言：肝细胞癌（HCC）是一个全球性的健康问题，发病率和死亡率都在不断上升[1]。大约50%至60%的HCC患者接受系统性治疗[2]。在西方国家，晚期HCC的一线治疗包括4种方案，二线治疗和后线治疗包括多达5种不同的治疗方案[1-3]。中国被报道了其他优于索拉非尼的3种分子治疗[2-3]。有效治疗方案数量的增加改善了晚期HCC患者的中位总生存期（OS），从安慰剂组的8个月[4]到目前一线标准治疗的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的19.2个月[5]。美国（美国肝病研究协会[AASLD]，美国临床肿瘤学会[ASCO]，美国国立综合癌症网络[NCCN]，和美国胃肠病协会[AGA]）和欧洲(欧洲肿瘤内科学会[ESMO]和欧洲肝脏研究学会[EASL]）HCC管理指南都推荐了这些治疗方法。尽管如此，由于新研究达到了预定的主要终点后的快速公布，并且缺乏高水平的证据来支持特定临床环境下的治疗建议（在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗之后的二线治疗；Child-Pugh B患者），迄今没有明确的HCC治疗流程和顺序。
在本文中，研究者对HCC的现有证据和主要科学学会制定的HCC管理指南的建议进行了批判性分析。此外，由于缺乏对已批准用于一线治疗的药物的临床获益程度和安全性的交叉比较，研究者使用ESMO临床获益量表（MCBS）评分和荟萃分析提供了这些疗法的临床获益和安全性信息。总的来说，其目标是通过整合已发表指南的建议，并补充新数据来指导临床决策（图1）。
图１. 晚期HCC治疗（引自JAMA Oncolog；10.1001/jamaoncol.2023.2677）
1. 科学学会对一线治疗的建议
如指南所示（图1，表2），一线治疗的主要建议如下。首先，对于没有免疫治疗禁忌证的患者，首要选择是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗。在HIMALAYA试验后发布的AASLD指南和最新的NCCN指南提出，在可能禁忌使用贝伐珠单抗的高风险胃肠道出血患者中，使用tremelimumab+度伐利尤单抗作为阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的替代方案。其次，对于有免疫治疗禁忌证的患者，一线选择是仑伐替尼或索拉非尼。
2. 科学学会对二线治疗的建议
如指南所示（图1，表2），二线治疗的主要建议如下。第一，在一线阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗之后，根据专家共识建议使用多靶点TKIs。AASLD、ASCO、和EASL指南指出，索拉非尼或仑伐替尼是首选，而ESMO和NCCN指南没有在5种选择（索拉非尼、仑伐替尼、卡比替尼、瑞戈非尼和雷莫西尤单抗）中提供阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗之后的明确推荐。第二，在一线tremelimumab+度伐利尤单抗治疗之后（该方案刚发表不久而没有纳入大多数指南），没有明确的建议。鉴于这些患者对任何形式的抗血管内皮生长因子靶向治疗都未采用过，AASLD指南建议在这类人群的二线治疗中使用索拉非尼或仑伐替尼。第三，在一线索拉非尼或仑伐替尼之后，指南二线推荐和支持使用卡博替尼、瑞戈非尼或雷莫西尤单抗（AFP＞400 ng/mL）作为首选。AASLD、ASCO、NCCN、和AGA指南也将免疫治疗作为一线治疗时不含免疫治疗的患者的二线治疗，尽管这方面的高水平证据有限。ASCO和AGA指南考虑将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线使用TKIs治疗进展后的HCC患者的二线治疗。
3.治疗方案的比较
与索拉非尼相比，联合治疗的临床疗效更好，因此先前建立的层次结构和治疗流程图已进行了实质性修改（图1）。尽管有大量的Ⅲ期随机临床试验可用，指南中的一些建议缺乏一线方案和二线方案的头对头比较。本综述补充了目前的建议：（1）使用公认的指标（如ESMO-MCBS评分）来提供每种药物在一线和二线治疗下的临床获益大小的信息；（2）使用网络荟萃分析来直接比较新的一线疗法与索拉非尼的临床获益（OS和PFS）和安全性。
一线和二线治疗的ESMO-MCBS评分
首先，我们使用ESMO-MCBS 1.1[6]对每个治疗方案进行评分，该工具包含了与抗癌治疗相关的临床获益、不良事件和生活质量结果的大小，并进行了严格的统计评估。ESMO已将其应用于2015年以来欧洲药品管理局（EMA）和2020年以来美国食品药品监督管理局（FDA）批准的所有新癌症治疗的注册研究。ESMO-MCBS评分范围从1到5，得分为4或5表示临床获益显著，3表示中等，1或2表示低程度。在2021年之前批准的晚期HCC的全身治疗被纳入更新的ESMO指南。此外，研究者计算了尚未通过ESMO评估的3项晚期HCC全身治疗的Ⅲ期试验的ESMO-MCBS评分（表1）。
表1. 晚期HCC全身治疗的Ⅲ期临床试验（引自JAMA Oncolog）
总体而言，在一线治疗中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和索拉非尼被ESMO指南评为可以提供实质性获益（ESMO-MCBS评分分别为5和4），信迪利单抗+IBI305为5分，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼为4分，tremelimumab+度伐利尤单抗为3分。在二线治疗中，瑞戈非尼为4分，卡博替尼为3分和雷莫西尤单抗1分（表1）。
表2. 关于晚期HCC治疗的科学学会指南（引自JAMA Oncolog）
荟萃分析
在荟萃分析中，研究者纳入了4项试验，共2397例患者，比较了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗+IBI305、tremelimumab+度伐利尤单抗、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼与索拉非尼。其中两项试验是全球性的，两项试验主要在中国患者中进行，其中大多数患者患有乙型肝炎病毒相关HCC。临床获益分析采用已发表数据中OS和PFS的HR和95%CI。为了进行安全性分析，研究者使用每个试验中报告的TRAEs总数和严重（3级）TRAEs的比例计算TRAEs的相对风险（RR）。
在使用索拉非尼作为共同比较对象的一线治疗中，所有4种联合方案的OS都明显更长，HR从0.57（95%CI：0.43～0.75）到0.78 (95%CI：0.65～0.93)。虽然信迪利单抗+IBI305排名第一，但不同联合方案之间没有显著差异。此外，与索拉非尼相比，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗、信迪利单抗+IBI305的进展风险显著降低（PFS分析表明），而tremelimumab+度伐利尤单抗的情况并非如此（图2）。
图2. 联合方案与索拉非尼一线治疗晚期HCC的临床获益和安全性的荟萃分析（引自JAMA Oncolog）
在比较这些方案的安全性时，研究者使用指南的标准治疗阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为比较对象。与卡瑞利珠单抗+阿帕替尼、信迪利单抗+IBI305和索拉非尼相比，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的TRAEs风险显著降低，并且与tremelimumab+度伐利尤单抗相似。此外，当考虑严重TRAEs（3级）的RR时，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼与阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗相比，严重TRAEs的RR显著更高（RR, 1.59；95%CI：1.25～2.03；P＜0.001）。总体而言，虽然所有4种联合方案的临床获益没有显著的OS差异，但卡瑞利珠单抗+阿帕替尼与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗相比，TRAEs的风险明显更高。
4.讨论
在亚洲探索的HCC一线治疗方案与美国和欧洲的一线治疗方案的疗效相似，但在某些情况下其安全性差些。对免疫治疗存在禁忌证的患者的一线治疗策略或基于免疫治疗的联合治疗后的二线治疗的指南建议主要是仑伐替尼或索拉非尼作为首选方案。一项Ⅲ期试验显示仑伐替尼是TKIs中的优先选择。很少有指南提倡使用仑伐替尼和索拉非尼之外的其他TKIs。一致认为，在使用索拉非尼或仑伐替尼后肿瘤进展应使用瑞戈非尼、卡博替尼或雷莫西尤单抗进行治疗。
需要进一步的研究来建立Child-Pugh B患者的治疗标准，特别是那些没有肝功能失代偿的患者。一线免疫治疗的联合治疗被认为是未来试验治疗方案的对照组，未来的试验预计将挑战一线免疫治疗的联合治疗。从这个意义上说，稳健的试验设计应该采用保守的效应值估计和限制主要终点的使用。同样，监管机构可能会根据Ⅲ期试验的事后分析，为挽救可能有效的药物提供途径。最近的数据表明，与最佳支持治疗相比，HCC患者在切除或消融后接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗辅助治疗的无复发生存期更长，这是早期HCC治疗的一个重大突破。这些信息将影响肿瘤复发患者的后续治疗。但是，本研究存在局限性，大多数证据来自间接比较，分析是在试验水平而不是患者个体水平等。
总之，本研究显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗是HCC一线治疗的首要选择；仑伐替尼或索拉非尼被认为是存在免疫治疗禁忌证患者的替代选择。tremelimumab联合度伐利尤单抗的作用及其目标人群（有胃肠道出血风险的患者）需要进一步确定。这篇叙述性综述的发现可能有助于临床医生做出决策，并指导他们应对快速发展和复杂的治疗方案。
参考文献
[1] LLOVET J M, KELLEY R K, VILLANUEVA A, et al. Hepatocellular carcinoma [J]. Nat Rev Dis Primers, 2021, 7(1): 6.
[2] LLOVET J M, CASTET F, HEIKENWALDER M, et al. Immunotherapies for hepatocellular carcinoma [J]. Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19(3): 151-72.
[3] LLOVET J M, PINYOL R, KELLEY R K, et al. Molecular pathogenesis and systemic therapies for hepatocellular carcinoma [J]. Nat Cancer, 2022, 3(4): 386-401.
[4] LLOVET J M, RICCI S, MAZZAFERRO V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J]. The New England journal of medicine, 2008, 359(4): 378-90.
[5] FINN R S, QIN S, IKEDA M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. The New England journal of medicine, 2020, 382(20): 1894-905.
[6] CHERNY N I, DAFNI U, BOGAERTS J, et al. ESMO-Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1 [J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2017, 28(10): 2340-66.
