肿瘤瞭望消化时讯

NCCN指南建议所有胰腺癌患者接受种系BRCA检测

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编者按：基于越来越多的证据，美国国家综合癌症网络指南对PDAC患者采用通用种系BRCA检测，无论诊断时处于何种疾病阶段。匹兹堡大学的助理教授Ibrahim Halil Sahin、Atrium Health的医学遗传学家Sara Elrefai和Atrium Health Levine癌症研究所的Mohamed E. Salem医生为我们详细解析了种系BRCA检测对于胰腺癌筛查和治疗的重要价值。


要点

几项研究表明，仅凭家族史不足以确定与胰腺癌（PDAC） 风险增加相关的种系改变人群。
因此，基于越来越多的证据，美国国家综合癌症网络指南对PDAC患者采用通用种系BRCA检测，无论诊断时处于何种疾病阶段。
种系BRCA检测不仅可以确定筛查建议，还可以指导所有阶段PDAC患者的治疗，这些患者接受与改善生存结果相关的铂类治疗。

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Ibrahim Halil Sahin博士

从历史上看，有害改变的种系基因检测是根据个人和家族癌症史提供的，这定义了有检测风险的人群。同样，BRCA检测是根据患者的个人和家族癌症史提供给他们的。然而，新出现的数据表明，即使是可靠的良好家族史也不足以捕捉与PDAC风险增加相关的种系改变患者[1,2]。一项具有里程碑意义的研究调查了“散发性”PDAC患者的有害胚系改变，包括BRCA突变[1]。在这项研究中，854名患者中有33名（3.9%）被发现携带与PDAC相关的种系改变，包括BRCA1/2突变（15），33名患者中只有3名有PDAC家族史，表明几个推测的“散发性PDAC”病例是由种系改变驱动的。一项病例对照研究发现，5.2%的无癌症家族史的PDAC患者携带致病性种系改变，包括BRCA突变[2]。这些数据表明，家族史对于确定是否需要对BRCA改变进行种系检测并不可靠。因此，所有PDAC患者，无论疾病分期如何，在诊断时都应接受种系BRCA检测。越来越多的基于下一代测序的分子分析发现了潜在的致病性BRCA变异，这些变异在种系检测中未被识别为致病性。这导致了公认的种系BRCA改变的扩大，这可能直接影响对未受个体影响的家庭成员的筛查建议。需要注意的是，鉴于这些改变的致病性报告相互矛盾，并且对意义不明的变异分类的动态变化，对意义不明的变异结果进行种系检测应及时进行遗传咨询。遗传咨询还可以为与每种BRCA改变相关的胰腺癌的特定风险评估提供进一步的见解，因为与种系BRCA1改变相比，致病性种系BRCA2改变的胰腺癌风险更高。

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Sara Elrefai博士

为什么种系基因检测很重要？

目前，美国国家综合癌症网络指南建议对所有PDAC患者进行生殖系基因检测，最好使用与胰腺癌相关的综合基因，包括但不限于BRCA1/2、PALB2、ATM、CDKN2A、STK11、P53、MLH1、PMS2、MSH2和 MSH6[3]。 如果种系检测发现任何致病性改变，应将患者转诊进行遗传咨询，以进一步推荐所检测到的个体种系改变的含义。需要注意的是，种系BRCA改变不仅会影响家族其他成员的检测，还可能决定PDAC患者的治疗方法。例如，铂类化疗已被证明在致病性种系BRCA改变的情况下诱导更深、更持久的反应[4,5]。几项研究表明，早期使用铂类治疗也与种系BRCA改变的PDAC患者的生存期延长有关[6,7]。此外，PARP抑制剂在携带致病性BRCA 和PALB2突变的癌细胞中诱导合成致死，导致癌细胞死亡。这种机制为PDAC患者使用PARP抑制剂创造了新的治疗机会。根据POLO试验，奥拉帕尼已被批准用于种系BRCA突变转移性PDAC患者的维持治疗，这些患者在铂类一线治疗中没有出现进展[8,9]。

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Mohamed E. Salem博士

结语

下一代测序的进步可能会发现以前未知的种系BRCA改变，从而促进了可用于全面种系检测的平台的扩展。这种不断发展的局面强调了遗传咨询的作用，不仅为家庭筛查提供了信息，还为治疗选择提供了信息。铂类化疗和PARP抑制剂有望改善种系改变的PDAC患者的反应并延长生存期，凸显了基因检测对胰腺癌精准医疗日益增长的影响。

参考文献：

1. Shindo K, Yu J, Suenaga M, et al. Deleterious germline mutations in patients with apparently sporadic pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2017;35(30):3382-3390.

2. Hu C, Hart SN, Polley EC, et al. Association between inherited germline mutations in cancer predisposition genes and risk of pancreatic cancer. JAMA. 2018;319(23):2401-2409.

3. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, et al. Pancreatic Adenocarcinoma, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(4):439-457.

4. O’Reilly EM, Lee JW, Zalupski M, et al. Randomized, multicenter, phase II trial of gemcitabine and cisplatin with or without veliparib in patients with pancreas adenocarcinoma and a germline BRCA/PALB2 mutation. J Clin Oncol. 2020;38(13):1378-1388.

5. Golan T, Barenboim A, Lahat G, et al. Increased rate of complete pathologic response after neoadjuvant FOLFIRINOX for BRCA mutation carriers with borderline resectable pancreatic cancer. Ann Surg Oncol. 2020;27(10):3963-3970.

6. Wattenberg MM, Asch D, Yu S, et al. Platinum response characteristics of patients with pancreatic ductal adenocarcinoma and a germline BRCA1, BRCA2 or PALB2 mutation. Br J Cancer. 2020;122(3):333-339.

7. Park W, Chen J, Chou JF, et al. Genomic Methods Identify Homologous Recombination Deficiency in Pancreas Adenocarcinoma and Optimize Treatment Selection. Clin Cancer Res. 2020;26(13):3239-3247.

8. Golan T, Hammel P, Reni M, et al. Maintenance Olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-327.

9. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves Olaparib for gBRCAm metastatic pancreatic adenocarcinoma. December 30, 2019. Accessed November 22, 2023.

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