编者按：神经内分泌肿瘤（NEN）是一类特别罕见的恶性肿瘤，包括分化良好的神经内分泌瘤（NET）和分化差的神经内分泌癌（NEC）。其中仅有少数病例报告为原发性肝神经内分泌癌（PHNEC），且因存在原发性不明的NEC转移至肝脏的可能性，所以PHNEC的诊断仍不明确。当前对于晚期NEC的标准治疗是基于铂的系统性化疗，免疫治疗的作用尚不确定，所以目前已有研究正在评估免疫检查点抑制剂联合化疗联合一线治疗NEC的疗效。
本期《岂有此“例”》聚焦PHNEC，详细整理了一例晚期伴有淋巴结转移的PHNEC患者成功接受非传统治疗方案（肝动脉灌注化疗[HAIC]联合免疫和靶向治疗）的全过程，证明了该联合治疗策略在PHNEC治疗中的潜力，为晚期PHNEC患者开辟了一条可能更为全面、有效的治疗路径。
病例再现
1.患者信息
男性，53岁，2021年3月12日因右上腹持续性疼痛前往医院就诊。入院时，患者神志清醒，身高165 cm，体重60 kg。体格检查未见黄疸体征。实验室检查
✔血清甲胎蛋白（AFP）、维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白（PIVKA-II）和血清糖类抗原19-9（CA19-9）水平均正常，丙型肝炎病毒抗体（HCV Ab）为阴性；然而，乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）呈阳性，且肝脏出现肝硬化。
CT检查
✔腹部增强CT显示肝脏右叶存在多个肿块，其中最大一个直径约为9.2 cm×6.3 cm×8.8 cm。
✔CT平扫期显示右肝叶存在多个界限清晰、异质性和低密度肿块。
✔CT动脉期进一步显示肿块具有显著的异质性对比增强，且门静脉期持续增强（图1）。
MRI检查
✔在磁共振成像（MRI）中，肿块在T1加权成像期呈低信号，在T2加权和扩散加权成像期具有显著的高信号区域。在增强MRI中，这些肿块的实性部分在动脉早期显示出显著的增强，并且在门静脉期仍保持显著增强。
✔CT和MRI均检测到多个增大的门静脉淋巴结，具有显著的异质性增强，其中最大淋巴结大小约为5.6 cm×7.2 cm（图2）。
病理检查
✔右肝叶活检肿块标本的病理检查结果提示为起源于神经内分泌细胞类型的恶性肿瘤。病理检查结果表明，中等大小的肿瘤细胞呈巢状排列，具有均匀的圆形或椭圆形细胞核、中等量的嗜酸性细胞质和频繁的核分裂象。未发现坏死区域。
✔组织学和免疫组织化学检查显示CD56、CK8/18和突触蛋白染色阳性，提示为起源于神经内分泌细胞类型的恶性肿瘤。肿瘤细胞对嗜铬粒蛋白A和肝细胞1呈阴性，且肿瘤的Ki-67指数为80%（图3）。免疫组织化学染色结果确诊为肝神经内分泌癌。此外，还通过内窥镜、结肠镜、CT和MRI排除了肝外原发性NEC。
2.患者治疗过程
患者接受了HAIC，化疗方案采用改良的氟尿嘧啶和奥沙利铂方案（mFOLFOX，奥沙利铂85 mg/m2、亚叶酸钙400 mg/m2和氟尿嘧啶2500 mg/m2；持续动脉内输注46小时）。通过肝动脉导管插入微导管，然后进行血管造影（图4）。最终将微导管置于肝脏的肿瘤供血动脉中。导管体外部分用无菌医用纱布覆盖，并用绷带固定在大腿皮肤上。
患者返回病房后，给予mFOLFOX方案的化疗。每3周进行一次HAIC，直至完成6个疗程。
患者在HAIC开始后7天内接受固定剂量为200 mg的卡瑞利珠单抗静脉注射。同时，患者继续每天口服一次250 mg的阿帕替尼。
经过6个疗程的HAIC联合卡瑞利珠单抗治疗以及持续的阿帕替尼口服治疗后，患者再次入院时未出现临床症状：
✔肿瘤标志物水平：包括甲胎蛋白、CA19-9和维生素K缺乏或PIVKA-Ⅱ均为阴性。
✔肝肾功能正常。
✔CT显示最大肝肿块和部分门静脉淋巴结体积明显减小，无明显新转移灶，表明PHNEC部分缓解（图5）。
✔MRI显示肝内病灶体积减小，与CT结果相似。并且与之前的MRI检查结果相比，多个门静脉淋巴结体积有所减小（图6）
经过6个周期的HAIC治疗后，对患者进行了定期检查以进行随访。2021年11月13日，将联合方案中的阿帕替尼更换为安罗替尼。
随访第4个月，复查结果显示肿瘤进展，右肝叶（S6）出现约3.4 cm×4 cm的肿瘤转移灶，增强CT显示肿瘤周围轻度环形强化，肝胆期轻度低密度（图7）。
- 2个周期的HAIC治疗后的常规复查显示，原发性和新生病灶均有所缩小（图8）。患者定期接受卡瑞利珠单抗和安罗替尼治疗。
- 2023年3月1日，最后一次随访CT显示，原发病灶大小为3.2 cm×1.5 cm×2.2 cm，在动脉期增强扫描时肝内结节略有增强。在门静脉期和延迟期，增强减弱，且复发病灶已消失（图9）。
- 2023年3月2日，患者在接受卡瑞利珠单抗治疗两年后停药。
病例分析
原发性NEC可原发于全身多个部位，包括胰腺、胃肠道和支气管肺组织，尤其是肺部。PHNETs非常罕见，约占所有NETs的0.3%，而PHNECs则更为罕见，英文文献中仅报道了约90例。PHNEC患者通常表现为功能性消化障碍并伴有腹部不适。已有几篇病例报告描述了原发性肝NEC，但将这种疾病与未知原发的肝转移性NEC区分开来具有挑战性。此外，PHNECs也缺乏独特的影像学特征，因此常被误诊。在临床上，通过活检或手术切除标本的病理评估之前，很难将PHNECs与肝细胞癌（HCC）或肝内胆管癌（ICC）区分开来。先前的研究表明，PHNEC的突触素（SYN）、CGA和CD56的阳性率均超过80%。在这种情况下，肝脏活检的病理检查对于明确诊断和指导肿瘤治疗可能具有重要价值。已知神经内分泌细胞的起源可以追溯到胃肠道干细胞。生长抑素受体与神经内分泌肿瘤的肿瘤蛋白合成、激素分泌和增殖有关。NEN的血管生成和代谢依赖于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的上调。此外，血管内皮生长因子、血管生成素和成纤维细胞生长因子等促血管生成因子可能诱发NETs的肿瘤发生。因此，抑制血管生成可能有助于阻断NENs的增殖和生长。
根据先前的研究，我们发现免疫相关细胞的浸润也可能为NETs的进展构建免疫抑制性微环境。有趣的是，一些研究发现NEC具有高肿瘤突变负荷（TMB）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）阳性表达的特征，这表明它们对免疫检查点抑制剂（ICI）具有良好的反应潜力。
当前，NEC的管理仍存在争议。根据北美神经内分泌肿瘤学会提出的NEC共识指南，PHNEC的标准治疗药物包括顺铂、卡铂和依托泊苷。一项研究表明，与经动脉化疗栓塞（TACE）或经动脉栓塞治疗相比，HAIC可显著改善晚期HCC患者的总生存期，并提供更好的肿瘤控制，且不良反应轻微。另外也有一项研究表明，HAIC在治疗不可切除的ICC患者方面优于TACE。如前所述，一些研究表明，具有高TMB率和PD-L1高表达频率的NEC对ICI具有免疫原性和良好的反应潜力。此外，一些试验还显示了ICI在难治性高级别NETs中的有效性和可控毒性。目前，一项Ⅱ期研究正在探讨卡瑞利珠单抗联合化疗对晚期胃肠道胰腺源性NEC（GEP-NEC）的治疗潜力。阿帕替尼在胃癌治疗中显示出潜在的积极结果。最近的一例病例报告指出，联合治疗（卡瑞利珠单抗和阿帕替尼）可以显著改善NET G2相关肝转移的状况。一项研究表明，在小细胞肺癌患者中，将抗PD-L1抗体添加到化疗中，将3年总生存率从5.8%提高到17.6%。一项基于PD-L1阳性NET患者的研究显示，帕博利珠单抗治疗分化良好或中等分化的胰腺神经内分泌肿瘤患者的客观缓解率为6.3%。此外，一项多中心Ⅰb期试验表明，在40例接受PD-1治疗的NEN患者中，分化良好的NET亚组与分化差的NEC亚组的反应率相当（ORR：18.7% vs. 25.0%）。两项安慰剂对照的Ⅲ期试验（NCT02588170和NCT02589821）表明，在胰腺外和胰腺NETs中使用舒尼替尼作为酪氨酸激酶抑制剂可改善无进展生存期（PFS）。
总之，本研究是首次评估HAIC联合PD-1抑制剂和靶向抗血管生成疗法在PHNEC患者中的疗效。目前，肝切除术仍是治疗PHNEC患者的唯一根治性治疗方法。然而，对于不可切除的PHNEC患者，最佳治疗方案尚存争议，而HAIC联合卡瑞利珠单抗和靶向治疗或可能成为安全有效治疗的新选择。
