胃癌是全球高发的消化道恶性肿瘤之一，我国胃癌疾病负担尤为沉重。围术期治疗是胃癌综合治疗的重要组成部分。近年来，以免疫检查点抑制剂联合化疗为代表的围术期治疗策略取得突破，正在重塑局部进展期胃癌的治疗格局。《肿瘤瞭望消化时讯》特邀中山大学肿瘤防治中心袁庶强教授围绕胃癌围术期免疫治疗的临床与转化研究最新成果、未来研究方向等问题展开分享，以期为临床实践与后续研究提供参考。

临床需求与治疗格局：局部晚期胃癌围术期治疗亟待优化

中国是全球胃癌高发地区，且死亡率高、疾病负担重。我国胃癌患者发现时大多已处于局部进展期。局部进展期胃癌即便接受根治性手术切除，术后复发风险依旧居高不下。研究显示，我国根治性手术切除胃癌患者的总体术后复发率可达60.8%，两年术后复发率为42.5%，显著高于美国（33.2%）与韩国（27.4%）胃癌患者；根治术后患者5年生存率仅61.1%[1~2]。高复发、高转移的临床现状提示，单纯依靠外科手术难以进一步改善生存，亟需优化围术期治疗策略，以降低术后复发风险、延长长期生存时间。

循证突破：围术期免疫联合化疗的关键临床研究

在徐瑞华院士带领下，中山大学肿瘤防治中心团队和中山大学附属第六医院团队开展了针对局部晚期胃癌围术期治疗的NEOSUMMIT-01研究[5]。该研究为前瞻性、随机、开放标签Ⅱ期研究，旨在评估围术期特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗的疗效与安全性。结果显示，在新辅助治疗阶段，pCR由单纯化疗的7%提高至22%，提高约3倍；合并病理学肿瘤退缩分级（TRG）0~1率由20%提升至44%，病理显著缓解率实现翻倍。长期生存方面，联合治疗组3年无事件生存率（EFS）由56.2%提升至74.7%，3年总生存率（OS）由72.2%提升至81.3%，差异均具有统计学意义。各亚组分析显示出一致的生存获益趋势。术后复发方面，联合治疗组显著降低复发和转移风险（20.0% vs. 47.4%），尤其是腹膜转移风险（15.0% vs. 36.8%）。

图1. NEOSUMMIT-01研究EFS、OS分析结果

除NEOSUMMIT-01研究外，两项重磅Ⅲ期研究进一步夯实了围术期免疫治疗的循证基础。MATTERHORN研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究[6]，旨在评估围术期度伐利尤单抗联合FLOT方案（5-FU、亚叶酸、奥沙利铂、多西他赛）在局部晚期可切除胃/胃食管结合部腺癌患者中的有效性和安全性。研究结果显示，对比安慰剂联合FLOT，围术期度伐利尤单抗联合FLOT显著延长患者EFS（2年EFS率：67% vs. 59%，P<0.001），并显著延长患者OS（3年OS率：68.6% vs. 61.9%，P=0.021）。ASTRUM-006是一项在中国开展的随机、双盲、多中心Ⅲ期临床研究[7]，聚焦PD-L1阳性（CPS≥5）局部晚期可切除胃/胃食管结合部腺癌患者，旨在评估斯鲁利单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗新辅助/单药辅助治疗可切除局部晚期胃癌患者的疗效及安全性。研究结果显示，围术期斯鲁利单抗联合化疗显著提升EFS（3年EFS-INV：57% vs. 49%，P=0.015）。

总的来说，多项国内外研究共同提示，围术期化免联合已成为局部进展期胃癌的重要探索方向，并正在进入指南推荐和临床实践。

基于NEOSUMMIT-01转化研究的四大核心发现：从疗效预测标志物、动态微环境特征到耐药机制与MOS分型

尽管围术期免疫联合化疗取得突破，临床仍面临两大科学问题：其一，缺乏可靠的获益人群识别标志物；其二，仍有超过50%的患者对新辅助免疫化疗耐药。如何精准筛选获益人群、破解耐药机制，成为胃癌精准治疗领域亟待解决的科学问题。为此，研究团队依托NEOSUMMIT-01研究，创新性地设计了多组学转化研究[8]，共纳入110例患者、506份治疗前后标本，整合全外显子测序、转录组、蛋白质组及单细胞转录组数据，绘制了胃癌免疫化疗响应的动态全景图。核心发现如下：

基于多组学鉴定与新辅助化免治疗疗效相关的新型分子标志物

研究团队构建交互选择模型，在多组学数据中系统筛选能够特异性预测新辅助免疫联合化疗疗效的分子标志物，建立多层次的标志物体系。

在基因组层面，突变特征SBS19的富集与免疫抑制通路激活及化免联合耐药相关，提示更差的治疗响应，该结论在独立食管癌队列中得到验证；在HLA分型维度，HLA-B*15:02阳性患者存在抗原呈递功能缺陷，伴随NK细胞活化、TCR信号、干扰素应答通路的广泛抑制；单细胞数据证实，该类患者肿瘤浸润CD8+T细胞的细胞毒性功能明显削弱。在转录组与蛋白质组层面，FDXR高表达提示铁死亡调控通路活跃，这类患者更容易从免疫联合化疗中获得生存获益，该标志物的预测效能在另外三个独立胃癌免疫治疗队列中重复验证；与之相反，FGFR通路持续激活能够驱动多重免疫抑制信号，介导治疗耐药，与不良预后相关。这套标志物组合为后续开发围术期化免疗效预测模型提供了候选指标。

建立五种肿瘤微环境生态型，揭示疗效差异规律

在标志物体系之外，为进一步解析新辅助免疫联合化疗干预下肿瘤微环境的动态特征，团队基于单细胞转录组数据鉴定出5种胃癌肿瘤微环境生态型（EC1~EC5）。

EC1为免疫激活生态型，以组织驻留记忆T细胞、高活性细胞毒性T细胞大量浸润为核心特征，是对新辅助免疫联合化疗响应最优的亚型；EC2为三级淋巴结构生态型，富含成熟B细胞与功能性三级淋巴结构，免疫联合化疗干预后可驱动该结构进一步扩增，强化原位抗肿瘤免疫；EC3为血管正常化生态型，标志性细胞为促血管生成髓系细胞，免疫联合化疗能够下调其免疫抑制功能，部分改善微环境；EC4属于细胞外基质富集生态型，基质屏障效应突出，对新辅助免疫联合化疗的响应程度中等；EC5为代谢抑制生态型，以TREM2+巨噬细胞富集、脂质代谢通路高度活跃为特征，属于典型的免疫化疗耐药亚型。

微环境中APOA1+小肠样肿瘤细胞通过激活TREM2+巨噬细胞促进免疫抑制的机制

在明确EC5为典型耐药亚型后，研究进一步聚焦这一最难突破的亚型，解析其细胞互作网络，发现一群具备肠上皮样特征的APOA1+肿瘤细胞是介导免疫抑制、驱动原发耐药的关键细胞亚群。机制研究表明，APOA1+肿瘤细胞可分泌载脂蛋白，与TREM2+巨噬细胞表面TREM2受体相互作用，激活下游免疫抑制程序，诱导巨噬细胞向免疫抑制表型极化。功能实验证实，APOA1刺激能够显著上调巨噬细胞内STAT3、LGALS3、CD274（PD-L1）、TGFB1等一系列免疫抑制分子。小鼠实验进一步证实，APOA1过表达组中TREM2+巨噬细胞比例显著增加，同时CD8+T细胞比例下降，CD4+/CD8+比值升高，而对CD4+T细胞的影响甚微。此外，T细胞（尤其是CD8+T细胞）中PD-1表达降低，表明T细胞活化减弱，对免疫检查点抑制剂的反应可能降低。值得注意的是，TREM2阻断逆转了APOA1+肿瘤细胞赋予的免疫化疗耐药性，表现为CD8+T细胞浸润增强和TREM2+巨噬细胞积累减少。研究还发现，NR5A2转录因子可通过转录调控APOA1表达，进而与TREM2+巨噬细胞相互作用促进免疫化疗抵抗，为干预策略提供了潜在靶点。

多组学的分子亚型方案MOS有助于胃癌患者在新辅助免疫化疗治疗中的分层与治疗优化

在标志物、微环境生态型及耐药机制解析的基础上，研究团队进一步整合基因组、转录组以及微环境细胞组分数据，创新性构建胃癌多组学分型模型（MOS），将患者划分为3种亚型（MOS1~MOS3）。

MOS1为免疫激活型，约占30%，患者基线即呈现免疫激活微环境，接受新辅助免疫联合化疗的应答率高达88%，获益显著优于单纯化疗。MOS2为免疫可塑型，约占42%，基线属于免疫“沙漠”表型，但免疫治疗可诱导CD8+T细胞和NK细胞浸润，存在被“热激活”的潜力，仍有较大机会从化免联合中获益。MOS3为免疫抑制型，约占28%，微环境持续处于深度免疫抑制状态，APOA1高表达、FGFR通路及血管生成相关信号富集，无论单纯化疗还是免疫联合化疗，治疗响应均不理想。该分型体系已在三个抗PD-1单药队列和两个单纯化疗队列中得到验证，为胃癌新辅助阶段的患者分层、治疗方案选择提供了可落地的工具雏形。

未来展望：以分子分型驱动围术期个体化治疗

展望未来，袁庶强教授指出，后续研究将围绕“基于分子分型的个体化治疗”展开，重点布局三大核心方向，形成从分型工具落地、治疗策略优化到耐药机制干预的递进路径。

首先，推动分型落地。基于NEOSUMMIT-01研究的影像与病理数据，提取核心特征，构建并验证胃癌MOS分型简易分类器，推动其从复杂多组学分析向临床便捷应用转化，为后续分层治疗提供可操作的工具。其次，针对MOS1（免疫激活型）探索“减法”。开展临床研究，评估初治局部晚期MOS1型患者在接受化免治疗后，若达到临床完全缓解，能否安全豁免手术。该策略旨在探索器官保留，并全面评估患者的生存期与生活质量。最后，针对MOS3（免疫抑制型）攻克“耐药”。深入探究PCSK9/APOA1复合物通过TREM2+巨噬细胞介导化免耐药的潜在机制，为后续新药研发和联合治疗提供理论依据。

通过上述“精准分类—降阶减毒—逆转耐药”的闭环探索，最终实现胃癌的精准化与个体化管理。与此同时，中山大学肿瘤防治中心NEOSUMMIT围术期系列研究正在全面展开，涵盖NEOSUMMIT-01~10的多项临床研究，旨在为不同分子特征和临床需求的胃癌患者探索最优围术期治疗模式，也为上述分型驱动策略提供持续循证支撑。

小结

总体而言，围术期免疫联合化疗已在局部进展期胃癌中展现出明确的疗效信号，NEOSUMMIT-01、MATTERHORN、ASTRUM-006等研究共同推动了该治疗模式的发展。与此同时，依托NEOSUMMIT-01开展的转化研究，从多组学标志物筛选、肿瘤微环境生态分型、耐药机制解析到MOS分型模型构建，为胃癌围术期免疫治疗的精准化提供了重要的科学支撑。未来，随着MOS分型等精准分层工具的临床转化、围术期治疗策略的持续优化以及耐药干预手段的逐步成熟，胃癌围术期治疗有望真正进入个体化精准治疗时代。

专家简历Expert Resume袁庶强中山大学肿瘤防治中心胃外科副主任医学博士、教授、主任医师、博士生导师、美国M.D. Anderson癌症中心访问学者

专家简历

中山大学肿瘤防治中心胃外科副主任

医学博士、教授、主任医师、博士生导师、美国M.D. Anderson癌症中心访问学者

国家自然青年科学基金项目(A类)获得者

中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会常务委员

中国抗癌协会肿瘤胃病学专委会委员

中华医学会科学普及分会数智健康学组副组长

广东省抗癌协会胃癌专委会副主任委员

广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会副主任委员

广东省医学教育协会普通外科专委会副主任委员

中国抗癌协会“精术中国-手术视频大赛”冠军

首届中国“达芬奇杯”机器人胃癌手术视频大赛季军

第二届“广东实力中青年医生”

作为第一或通讯作者在CA Cancer J Clin、 Nat Med、Cancer Cell、JCO、STTT、Cancer Communications、Cell Rep Med等杂志发表论文50余篇，多次受邀美国ASCO年会口头报告

参考文献

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[2] Liu D, et al. World J Surg Oncol. 2016 Dec 8;14(1):305.

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[4] Zhang X, et al. Lancet Oncol. 2021 Aug;22(8):e347.

[5] Run-Cong Nie, et al. J Clin Oncol. 2026 May.

[6] Y. Janjigian, et al. NEJM.2025 Jun.

[7] Shen L, et al. Lancet.2026 Jun.

[8] Zhao Q, et al. Cancer Cell. 2026 Feb 19:S1535-6108(26)00054-1.

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