胰腺癌是一类早期症状隐匿、高度恶性且预后较差的消化道恶性肿瘤。据预测，至2030年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大原因。传统上，胰腺癌被视为一种老年疾病，中位确诊年龄约为71岁，但如今其在年轻人群中的发病率日益上升。目前，约5%~10%的新发胰腺癌病例发生于50岁以下人群，即早发性胰腺癌。在美国，早发性胰腺癌的发病率持续上升，2013~2023年间年平均百分比变化为2.9%（相比之下，2000~2013年为1.2%）。这一流行病学变化也反映在全球趋势中：1999~2021年间，早发性胰腺癌发病率增加了1.65倍，相关死亡率上升了57%，预计到2040年还将进一步增加10.6%。这一趋势引发了学术界对早发性胰腺癌病因、生物学特征及最佳管理策略的深入探索。近期，哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究院Leah H. Biller博士围绕早发性胰腺癌的驱动因素、独特的分子及微环境特征、临床结局与治疗进展等关键议题进行了系统阐述。

Leah H. Biller博士

要点抢先看

肥胖、糖尿病、饮酒和吸烟等代谢及生活方式因素与早发性胰腺癌风险增加相关，并可能提供可行的干预切入点。

越来越多的证据表明，早发性胰腺癌在生物学上可能与老年发病的胰腺癌有所不同，包括KRAS突变率较低，以及潜在可干预基因组变异的富集。

RAS靶向疗法的出现代表了胰腺癌治疗的重要进展，可能为早发性胰腺癌患者增加治疗机会。

表1. 早发性胰腺癌的当前认识

早发性胰腺癌发病率上升的驱动因素

早发性胰腺癌的发病率在全球范围内呈持续上升趋势，但其潜在的驱动因素尚未完全阐明。

在遗传层面，尽管遗传性癌症综合征在早发性胰腺癌中更为常见（20%~30%），但大多数与胰腺癌风险增加相关的致病性胚系变异（不包括STK11和CDKN2A）与早发性胰腺癌风险增加无关，且当前指南不建议在50岁前常规启动胰腺癌筛查，除非有特定家族史。仅凭胚系易感性也不足以解释观察到的发病率随时间上升的趋势。相比之下，多种与胰腺癌发生广泛相关的可调控危险因素（包括吸烟、饮酒[每周总饮酒量和每周饮酒天数]、肥胖和糖尿病）已被发现与早发性胰腺癌风险增加相关，且研究表明这些危险因素与早发性胰腺癌患者的关联可能较老年患者更为密切。与上述观察一致，对2021年全球疾病负担、伤害和风险因素研究的分析发现，吸烟、高空腹血糖和高体重指数是全球早发性胰腺癌的主要贡献因素。这一模式与早发性胃肠道恶性肿瘤的总体趋势相呼应，并与已确立的机制模型相一致——该模型将胰岛素抵抗、高胰岛素血症、IGF-1信号通路和慢性脂肪组织炎症与胰腺癌发生联系起来。

尽管存在这些关联，但这些危险因素并不能完全解释早发性胰腺癌发病率的上升，凸显了需要更深入地理解驱动该疾病的遗传和暴露因素之间的相互作用。

早发性胰腺癌独特的分子和微环境特征

早发性胰腺癌可能代表一种独特的临床病理学和分子亚型，而并非传统胰腺癌在较年轻年龄段的简单再现。

除上述胚系致病性变异发生率更高外，多项研究已发现早发性胰腺癌与老年胰腺癌在基因组图谱上存在差异。最显著的是，早发性胰腺癌中KRAS激活突变的发生频率可能较低（81%~84%，相比之下老年发病者为91%~96%）。近期一项荟萃分析进一步支持这一差异，显示早发性胰腺癌中KRAS突变的比值比显著较低（OR=0.61，95%CI：0.43~0.86，P=0.005），而TP53、CDKN2A、SMAD4或BRCA1/2的突变率在各年龄组之间大致相当。值得关注的是，KRAS野生型早发性胰腺癌肿瘤似乎富集了多种潜在可干预的基因组变异，包括NTRK、NRG、ALK、BRAF和RET融合，且在早发性胰腺癌中使用靶向治疗与总生存期（OS）改善相关。这些分子差异强调了在年轻患者中进行全面基因组分析的重要性，且可能为后续生物标志物驱动的匹配疗法开辟更多选择。

除肿瘤基因组学外，早发性胰腺癌可能具有独特的肿瘤微生物组谱。一项采用鸟枪法宏基因组测序的研究发现早发性胰腺癌肿瘤组织中细菌微生物组的α多样性较高，而老年胰腺组织中真菌菌群α多样性较高。两个年龄组之间还观察到不同微生物的相对丰度差异。值得注意的是，较高的细菌多样性与早发性胰腺癌患者更好的OS获益相关（R=0.26，P=0.02），提示微生物组分析可能具有潜在的预后价值。基于此，未来对口腔、粪便和肿瘤微生物组的进一步研究可能更好地明确早发性胰腺癌患者中微生物失调、代谢/炎症与胰腺癌发生之间的相互作用。

早发性胰腺癌的临床结局与治疗进展

早发性胰腺癌患者在临床实践中往往接受比老年患者更为强化的治疗方案。然而，这一策略能否改善OS，现有研究结论尚不一致。这些结果强调了对更具个体化和以生物学信息指导的治疗策略的需求。

RAS靶向治疗的问世，为全年龄段胰腺癌患者的治疗带来了重要转折。Daraxonrasib是一种口服生物利用度高的RAS（ON）多选择性非共价抑制剂，对多种致癌RAS突变均保持活性，包括KRAS、NRAS和HRAS中G12、G13和Q61等多个突变位点，以及野生型RAS。Ⅲ期RASolute-302研究将既往经治胰腺癌患者（无论RAS状态如何）随机分配到Daraxonrasib组或标准化疗组。结果显示，在意向治疗人群（包括RAS突变型和野生型患者）中，Daraxonrasib组的中位OS达13.2个月，显著优于化疗组的6.7个月（HR=0.40，P<0.0001），彰显了其强大的生存获益。目前，Daraxonrasib的临床探索已向前线推进，正在辅助治疗（NCT07252232）及一线转移性（NCT07491445）环境中开展评估。与此同时，多种泛RAS及G12X选择性抑制剂正处于早期开发阶段。这些进展不仅为早发性胰腺癌患者提供了新的希望，也将惠及更广泛的胰腺癌人群，推动整体治疗格局的深刻变革。

结论

总之，早发性胰腺癌在美国和全球的发病率正在上升。肥胖、糖尿病、饮酒和吸烟等代谢及生活方式因素与早发性胰腺癌风险增加相关，或可成为潜在的可干预靶点。越来越多的证据也表明，早发性胰腺癌在生物学上可能与老年发病的胰腺癌有所不同，包括KRAS突变率较低以及潜在可干预基因组变异的富集。因此，对早发性胰腺癌患者进行全面基因组分析对于识别和指导生物标志物匹配疗法至关重要。与此同时，RAS靶向疗法的出现代表了胰腺癌治疗的重要进展，并可能为早发性胰腺癌患者扩大治疗机会。展望未来，致力于预防/风险因素干预、分子表征和精准肿瘤学的研究，对于改善这一不断增长的患者群体的结局至关重要。

参考文献https://dailynews.ascopubs.org/do/examining-rise-early-onset-pancreatic-cancer-drivers-features-and-advances

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