胃食管腺癌（GEA）是一类包含胃腺癌、食管腺癌及胃食管结合部腺癌的恶性肿瘤，具有高度侵袭性，多数患者确诊时已处于晚期。对于晚期GEA患者，治疗选择有限，生存结局差，尤其在标准治疗进展后更为突出。

c-MET是由MET原癌基因编码的受体酪氨酸激酶，在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结直肠癌、胰腺癌及GEA等多种实体瘤中均有表达，因而成为颇具潜力的治疗靶点。基于这一靶点，Telisotuzumab adizutecan（Temab-A，ABBV-400）应运而生。ABBV-400是一种新型抗体药物偶联物（ADC），由靶向c-Met蛋白的单克隆抗体telisotuzumab、可裂解连接子以及强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷adizutecan组成。当前，一项首次人体Ⅰ期临床研究正在评估Temab-A在标准治疗后疾病进展的实体瘤患者中的安全性、耐受性、疗效及药代动力学特征。在该研究的剂量递增阶段，Temab-A已显示出初步临床活性，且安全性可控。近期，该研究进一步报告了剂量扩展阶段中GEA患者的安全性、疗效、药代动力学结果及探索性生物标志物分析数据。结果显示，Temab-A单药在经治晚期GEA患者中展现出抗肿瘤活性，客观缓解率（ORR）达29%，中位无进展生存期（PFS）为4个月，中位总生存期（OS）为5.8个月，且安全性整体可控。该结果支持Temab-A的进一步临床开发，尤其是与其他药物联合使用，以改善二线及以上GEA患者的预后。

研究方法

本研究为一项Ⅰ期、开放标签、多中心研究，评估了Temab-A单药治疗（3 mg/kg静脉注射给药，每3周1次）在晚期GEA患者中的安全性、疗效及药代动力学。研究纳入年龄≥18岁、既往接受过1~2线全身治疗的晚期/转移性GEA患者。主要研究目标为评估安全性、药代动力学特征和疗效。疗效终点包括ORR、缓解持续时间（DOR）、PFS和OS。同时回顾性评估了c-Met表达及MET扩增情况。

研究结果

截至数据截止日期（2024年9月25日），共42例晚期GEA患者入组本研究的剂量扩展部分，并接受了至少一剂Temab-A治疗。整体患者的中位年龄为60岁，男性占83%，亚洲患者占29%。患者既往系统治疗线数的中位数为2（范围：1~5），所有患者均接受过化疗，62%接受过免疫检查点治疗，48%接受过靶向治疗。患者中位体重指数（BMI）为22.6 kg/m²，其中17%患者BMI<18.5 kg/m²，12%患者BMI≥30 kg/m²。中位随访时间为12.6个月，中位治疗持续时间为3.8个月。

安全性：整体可控，主要毒性为血液学及胃肠道事件

在安全性方面，所有GEA患者均发生至少一次治疗期间不良事件（TEAE），其中88%发生≥3级TEAE，最常见的事件为血液学或胃肠道事件（表1）。最常见的血液学TEAE为贫血（67%）、中性粒细胞减少症（26%）和血小板减少症（26%）；最常见的非血液学TEAE为恶心（52%）、食欲减退（36%）、低白蛋白血症（33%）和便秘（29%）。经裁定判定的间质性肺病（ILD）/肺炎发生率为5%，且均为1~2级事件。

尽管分别有36%和31%的患者因血液学毒性导致剂量中断和剂量降低，但未发生因血液学毒性而终止治疗的事件。导致死亡的TEAE共17例（40%），其中11例（26%）归因于恶性肿瘤进展；2例（5%）发生致死性治疗相关不良事件，分别为脓毒症和猝死。此外，另有4例患者因其他TEAE导致死亡，包括脓毒性休克、小肠梗阻、肝衰竭和缺血性卒中各1例。

表1. Temab-A治疗GEA患者的安全性分析结果


疗效分析：在二线及以上GEA患者中均显示抗肿瘤活性，且多个亚组均观察到缓解

在疗效方面，总体ORR为29%，临床获益率（CBR）为71%，中位DOR为4.2个月，中位PFS为4个月，中位OS为5.82个月（表2）。

表2. Temab-A治疗GEA患者的疗效分析结果


进一步分析显示，无论患者既往接受过一线还是二线及以上治疗，均观察到治疗缓解（图1A、B）；在既往经抗PD-L1、抗VEGF和抗HER2治疗的患者中，同样可见部分缓解病例。此外，亚洲与非亚洲患者的疗效趋势相近（ORR分别为33%和27%），提示该方案在不同地域人群中具有一致的抗肿瘤活性。


图1. 接受Temab-A治疗的GEA患者靶病灶自基线的最佳百分比变化

药代动力学：有效载荷快速达峰，种族间无显著差异

研究于第1周期进行药代动力学采样以表征Temab-A偶联物和释放的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的浓度-时间曲线。结果显示，有效载荷峰浓度在24小时内观察到；在每3周1次、剂量为3 mg/kg的给药方案下，Temab-A偶联物的表观表观半衰期约为4.4天，拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷的半衰期约为8.7天；此外，亚洲和非亚洲患者的药代动力学结果相似，未发现种族间的显著差异。

生物标志物分析：c-Met高表达及MET扩增与更高的缓解相关，但阈值尚待验证

研究发现，在c-Met高表达及MET扩增患者中均观察到ORR获益更优。值得关注的是，在未携带上述改变的患者中同样出现治疗应答，提示该药物的治疗潜力可能超越预设的生物标志物阈值。

研究结论

本研究显示，Temab-A在晚期GEA二线及三线治疗患者中具有可控的安全性特征和令人鼓舞的抗肿瘤活性。正在开展及未来的研究（如NCT06628310）将进一步明确其在治疗格局中的地位，包括在生物标志物筛选人群中的应用以及与其他药物联合治疗的探索。

小结与讨论

本研究初步证实，Temab-A单药在二线及三线治疗的晚期GEA患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性及可控的安全性。总体ORR达29%，中位PFS为4个月，中位OS为5.8个月，且既往接受过抗PD-L1、抗VEGF或抗HER2治疗的患者中亦有缓解病例，提示该药物在多重耐药的GEA人群中具有潜在的临床价值。与现有标准二线治疗方案（如雷莫西尤单抗联合紫杉醇，中位PFS为4.4个月）及三线治疗（如纳武利尤单抗或曲氟尿苷替匹嘧啶，中位PFS为1.6~2个月）相比，Temab-A单药在重度预处理人群中展现了可比的疗效趋势，值得进一步验证。安全性方面，尽管≥3级TEAE发生率较高（88%），以贫血、中性粒细胞减少等血液学毒性为主，但经积极支持治疗和剂量调整后大多可控，未发生因血液学毒性导致的治疗终止，间质性肺病发生率仅5%，整体风险-获益比可接受。此外，生物标志物探索性分析显示，c-Met蛋白高表达及MET扩增患者中ORR更高，但无MET基因组改变的患者亦观察到应答，提示疗效可能不局限于MET扩增人群。本研究为单臂、小样本设计，存在选择偏倚，且生物标志物评估方法不一，限制了结论的外推性。

总体而言，Temab-A作为新型c-Met靶向ADC，在晚期GEA二线及三线治疗中展现了潜在的临床获益和可管理的安全性，支持其在更大规模随机对照研究中进一步评估，尤其是在联合治疗和生物标志物驱动策略中的角色。

参考文献
Strickler JH, et al. Telisotuzumab Adizutecan (ABBV-400), a Novel c-Met-Targeting Antibody-Drug Conjugate: First-in-Human Results in Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer. Clin Cancer Res. 2026 Jun 15;32(12):2352-2361. 

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