编者按

原发性肝癌（PLC）是全球高发肝脏恶性肿瘤，位居癌症死亡第五位。同一肝脏内同步出现不同病理类型的多发原发肝癌十分罕见。目前已有肝细胞癌合并肝内胆管癌双原发肝癌的病例报道，但单例患者同时存在三种不同病理类型同步原发肝癌，既往全球无文献记录。

肝脏多原发肿瘤临床极其罕见，术前影像学鉴别难度大，对应的规范化治疗方案仍缺乏统一共识。本期《岂有此“例”》报道全球首例经病理证实，同一患者体内同时存在肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）、混合型肝细胞-胆管细胞癌（cHCC-CCA）三种病理类型同步原发肝癌的病例；借助二代测序与生信分析证实肿瘤至少存在2个克隆起源，cHCC-CCA与ICC共享相同乙肝病毒整合位点，提示二者拥有共同肿瘤祖细胞。根治性肝切除可为此类复杂多原发肝癌提供治愈机会。本病例为国际首报三同步原发肝癌完整诊疗、病理及分子测序数据，可为临床疑难肝脏占位鉴别、手术策略制定提供参考。

病例再现

1.患者基线信息

63岁女性，慢性乙型肝炎病史多年，从未规范抗病毒治疗。入院完善检验、影像学评估：

肿瘤标志物：甲胎蛋白（AFP）正常，糖类抗原19-9（CA19-9）72.30 U/ml（正常值≤30U/ml）轻度升高；

乙肝病毒DNA：阴性；

肝功能：Child-PughA级，胆红素、白蛋白、转氨酶、凝血功能均正常；

肝弹性8.8 kPa，提示肝纤维化F2-F3期；

无远处转移、淋巴结转移。

2.影像学表现

肝脏Ⅷ段见5.4×4.1×4.9 cm团块状混杂信号病灶，T1低信号、T2不均匀高信号（图1A）；动脉期边缘不均匀强化，门脉期渐进充填，肝胆特异期呈斑片状稍高信号，侵犯右肝静脉远端、门静脉右支远端。

同时检出两处微小病灶：肝Ⅶ/Ⅷ段1 cm小结节，影像特征与主病灶高度相似（图1B）；肝Ⅶ段下腔静脉旁低信号小结节（图1C）。


图1.  三原发同步性肝癌的影像学表现。(A)使用Gd- EOB - DTPA进行多相增强显像显示动脉期不规则边缘早期强化（箭头所示）；(B)肝VII/VIII段病灶在静脉期呈现对比剂清除现象；(C) IVC 旁的VII段病灶在动脉期呈强化（箭头所示）

放射科术前统一诊断：多发混合型肝细胞胆管细胞癌，伴肝内多发转移。术前MRI至手术间隔6天。

3.手术方案与术中情况

术前测算剩余肝脏体积（FLR）67.7%，具备手术切除条件。实施肝Ⅷ段完整切除+部分肝Ⅶ段切除，术中超声排查剩余肝脏无其他隐匿病灶、无肿大淋巴结。

采用普林格尔法第一肝门单次阻断5分钟，术中出血量＜50 ml，未输注红细胞。

切除标本大小9×8×4 cm，内含2枚肿瘤结节：5.5 cm主病灶、1 cm微小结节，下腔静脉旁病灶单独完整切除，手术切缘阴性（R0根治切除）。

4.术后病理确诊：三种独立原发肝癌

三处病灶病理分型完全不同，证实为三同步原发性肝癌：

（1）肝Ⅷ段5.5 cm主病灶：cHCC-CCA，pT3期，中度分化；胆管成分占80%，肝细胞成分仅20%，伴血管侵犯，无神经侵犯（图2C）；

（2）肝Ⅶ/Ⅷ段1 cm小结节：ICC，pT1aN0M0ⅠA期（图2D）；

（3）肝Ⅶ段下腔静脉旁病灶：HCC，pT1a，中度分化，Edmondson-SteinerⅡ级，无微血管侵犯、卫星灶（图2F）。

三处肿瘤相互间距约2 cm，均为独立原发灶，非肿瘤转移（图2G）。

图2. 三原发同步性肝癌的病理特征及宏观特征。（D）VIII段的主要肿瘤结节（约5.5 cm）为cHCC-CCA，可见明确的胆管细胞成分（80%）和肝细胞成分（20%）（苏木精-伊红染色，×40倍）；（E）VII/VIII段病灶被判定为中分化胆管内癌（ICC，×100倍）；（F） IVC 旁的VII段病灶诊断为 HCC（pT1a期）伴中分化（×100倍）；(G)VIII段病灶诊断为cHCC-CCA，VII/VIII段病灶为ICC，而靠近 IVC 的VIII段病灶诊断为 HCC 。

5.免疫组化特征（三类肿瘤鉴别核心依据）

cHCC-CCA：胆管区CK7阳性、CK19局灶阳性；肝细胞区肝细胞标志物部分阳性；Ki-67增殖指数约20%；

ICC：CK7、CK19部分阳性，肝细胞标志物完全阴性；Ki-67约40%；

HCC：肝细胞标志物弥漫阳性，CK7/CK19阴性；Ki-67约15%；

三类肿瘤GPC3、CD117、CD56、HBcAg均阴性；仅癌旁正常肝组织可见HBsAg阳性，肿瘤细胞本身无乙肝表面抗原表达。

6.二代测序（NGS）分子生信结果

对三处肿瘤新鲜冰冻组织行605个肿瘤相关基因全覆盖测序，同时捕获全长HBV基因组，平均测序深度＞800×，核心发现两点：

基因突变谱：两类克隆谱系

cHCC-CCA与ICC存在共有致病突变（MKI67、CHD4、KDR、GRIN2A、PALLD），HCC无上述突变；HCC独有TP53、STAT3、EPHA5致病性突变，另外两类肿瘤无；TERT扩增在三类肿瘤中均轻度检出。

HBV-C病毒整合位点（关键证据）

cHCC-CCA、ICC均检出完全相同的HBV-C整合断点：人类5号染色体chr5:106350971、乙肝基因组HBV-C:2976，可检出大量人-病毒嵌合测序读段，证实病毒基因组稳定插入肿瘤细胞；HCC仅存在极低比例病毒游离DNA读段，无任何嵌合序列，不存在HBV基因组整合；

由此可知，cHCC-CCA与ICC起源于同一被乙肝病毒整合的肝祖细胞，后续发生双向分化；HCC为完全独立克隆起源，本病例实际存在至少2种肿瘤克隆谱系，病理表现为3种独立原发癌。

7.术后随访与临床转归

患者术后恢复顺利，无胆漏、肝衰竭，术后2周出院。随访周期42个月（末次随访2026年3月）：

术后8个月复查发现肝内HCC复发，患者拒绝全身化疗，行超声引导微波消融根治；消融后病理再次证实为肝细胞癌；

消融后每3~6个月定期增强CT+肿瘤标志物复查，截至随访终点无新发肿瘤、无远处转移；

全程HBV-DNA持续阴性，转氨酶稳定，依据2024年WHO乙肝指南未予抗病毒治疗；

患者术前术后均拒绝辅助放化疗，仅选择密切影像学监测，目前一般状况良好，长期生存获益明确。

病例总结与分析

01、多发原发肝癌极易误诊为肝内转移，临床需警惕

双原发肝癌（HCC+ICC）在所有原发性肝癌中发病率仅0.25%，三病理类型同步原发全球首次报道。多病灶肝脏占位极易被影像医生直接判定为肿瘤肝内播散转移，一旦误判将直接丧失根治手术机会。临床出现以下特征需高度怀疑多发原发肝癌，而非转移：病灶分处肝脏不同肝段；各病灶周边无卫星结节、无广泛血管侵犯；不同病灶增强模式、形态存在差异。

本病例术前MRI因三处病灶影像重叠度高，误判为cHCC-CCA伴多发肝内转移，依靠术后病理与基因测序才明确三原发诊断，提示：可切除多肝占位不应仅凭影像直接判定转移，需充分评估手术活检/切除明确病理。

02、乙肝病毒整合重塑肿瘤起源分化

乙肝感染是肝细胞癌明确高危因素，HBsAg阳性人群肝内胆管癌发病风险提升4.5倍，但乙肝基因型与胆管癌、混合型肝癌的关联机制尚不清晰。

既往文献显示80%~100%双原发肝癌合并乙肝感染，但本病例提供全新分子证据：

HBV-C整合位点直接决定克隆同源性——携带相同病毒插入位点的cHCC-CCA与ICC拥有共同祖细胞；无病毒整合的HCC为独立癌变通路。

本病例cHCC-CCA中胆管细胞成分占80%，这也解释了为何其突变谱与ICC高度相似，与既往多数研究“cHCC-CCA基因特征更接近HCC”结论不同，提示肿瘤细胞组分占比会显著改变分子表型。

03、手术根治是多原发肝癌首选方案

混合型肝癌预后介于单纯HCC与ICC之间，ICC成分是影响多发肝癌术后复发、总生存的独立危险因素。

对于可切除多原发肝癌，肝切除是唯一潜在根治手段；ICC易合并淋巴结转移，术中可酌情淋巴结清扫；本病例术前、术中均未发现淋巴结转移，未行预防性清扫。

本患者随访42个月，仅单次局部复发，消融后长期无瘤生存，证实：对严格筛选、剩余肝体积充足的三原发肝癌，积极外科切除可获得良好长期预后。

04、病例局限性

本病例是仅回顾性单病例，无配对正常肝组织用于胚系突变过滤，无法构建完整肿瘤进化谱系，同时也未通过位点特异性PCR验证HBV整合位点，病毒整合与肿瘤发生的因果关系仅为推论。不同病灶突变等位基因频率差异可能来源于肿瘤纯度、取样偏差，克隆同源性结论仅作假说参考，病理分型仍是临床诊疗金标准。

综上所述，本文报道的是全球首例经组织病理、二代测序证实，同时合并肝细胞癌、肝内胆管癌、混合型肝细胞-胆管细胞癌三种同步原发性肝癌的罕见病例。分子生物学证据提示：混合型肝癌与肝内胆管癌因共享同一HBV-C基因组整合位点，来源于同一肝祖细胞克隆；肝细胞癌无病毒整合，为独立克隆，整体肿瘤存在至少2种起源谱系。

该病例提示我们：慢性肝病患者肝脏多发占位，不能直接诊断肝内转移，多原发肝癌需病理鉴别。对于影像学可完整切除、剩余肝体积充足的多原发肝癌，根治性肝切除可实现长期生存。此外，乙肝病毒整合位点检测可辅助判断多发肝脏肿瘤克隆关系，为发病机制、复发风险评估提供分子依据。

参考文献：Zhou Z, Hu S, Liu T, He D, Bu T, Mao L, Zheng X, Xie M, Shi X. Triple primary synchronous liver cancer in one patient: the first case report and origin speculation through bioinformatics. World J Surg Oncol. 2026 Jun 23. doi: 10.1186/s12957-026-04470-9. Epub ahead of print. 

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