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胆道癌是一类起源于胆道系统的高度侵袭性的恶性肿瘤，起病隐匿、进展迅速，多数患者初诊时已处于晚期，治疗选择有限。长期以来，吉西他滨联合顺铂（GemCis）一直是晚期胆道癌的标准一线方案，但疗效仍不尽人意，患者生存获益十分有限。

由中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院秦叔逵教授作为共同主要研究者（Leading PI）参与的全球Ⅲ期TOPAZ-1研究为该领域带来了突破性进展。该研究的主要分析结果显示，与安慰剂联合GemCis相比，度伐利尤单抗联合GemCis治疗晚期胆道癌患者的总生存期（OS）获得了具有统计学显著意义的改善，且两组间安全性特征相当。随后的两年随访分析结果进一步证实，度伐利尤单抗联合GemCis对比安慰剂联合GemCis具有持续的生存获益，且患者报告的生活质量未受到不利影响。基于TOPAZ-1研究主要分析及长期随访分析结果，度伐利尤单抗联合GemCis已被确立为不可切除、转移性或复发性胆道癌患者的一线推荐治疗方案。

近期，该研究的事后分析全文在线发表于JAMA Oncology，报告了度伐利尤单抗联合GemCis一线治疗晚期胆道癌长达4年的随访结果。数据显示，与对照组相比，该联合方案可降低死亡风险25%（中位OS分别为13.0个月和11.4个月，HR=0.75）,48个月OS率达11.8%，较对照组的4.3%提高近3倍，且安全性临床可控。作为迄今为止晚期胆道癌一线免疫联合化疗领域随访时间最长的分析，该研究进一步巩固了度伐利尤单抗联合GemCis作为晚期胆道癌标准一线治疗的地位。

研究方法

TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床研究，旨在探索度伐利尤单抗联合GemCis对比安慰剂联合GemCis治疗晚期胆道癌的疗效和安全性。研究于2019年4月至2020年12月期间，从17个国家的105个研究中心，纳入年龄≥18岁、经组织学确诊为不可切除、局部晚期或转移性胆道腺癌的患者。患者按1：1随机分配接受度伐利尤单抗（1500 mg）或安慰剂，联合吉西他滨（1000 mg/m²）和顺铂（25 mg/m²）治疗，在每3周为一个周期的第1天和第8天给药，最多进行8个周期。之后接受每4周一次的度伐利尤单抗或安慰剂单药治疗维持治疗，直至满足任何停药标准。本次最终分析在最后一名患者随机分组后约48个月进行，评估指标包括OS、治疗暴露持续时间、严重不良事件以及导致停药的不良事件。

研究结果

研究共纳入685例患者，其中341例接受度伐利尤单抗联合GemCis治疗，344例接受安慰剂联合GemCis治疗。两组的基线人口学特征和疾病特征具有可比性。度伐利尤单抗联合GemCis组和安慰剂联合GemCis组患者的中位年龄均为64岁；女性患者占比分别为50.4%和48.8%。数据截止时（2025年2月28日），删失患者的中位随访时间在度伐利尤单抗联合GemCis组为56.9个月，安慰剂联合GemCis组为50.7月；度伐利尤单抗联合GemCis组仍有33例（9.7%）患者处于生存随访中，安慰剂联合GemCis组为17例（4.9%）；两组中分别有7例（2.1%）和0例患者仍在接受任何研究治疗。

疗效分析：度伐利尤单抗联合GemCis组4年OS率较对照组升高近3倍，长期生存获益突出

度伐利尤单抗联合GemCis组的中位OS为13.0个月，安慰剂联合GemCis组为11.4个月，联合治疗降低死亡风险25%（HR=0.75）。长期随访显示，度伐利尤单抗联合GemCis组的OS率在多个时间点均显著优于安慰剂组：24个月时分别为23.2% vs. 13.7%（OS率比为1.69），36个月时分别为15.0% vs. 7.6%（OS率比为1.97），48个月时分别为11.8% vs. 4.3%（OS率比为2.74），即度伐利尤单抗联合GemCis组的48个月OS率是传统化疗的近3倍，为超过十分之一的患者带来了长期生存（图1）。各临床相关亚组中观察到的OS获益与此前报道基本一致。

图1. OS的Kaplan-Meier曲线

安全性分析：整体可控，两组SAE及导致停药事件发生率相近

在安全性分析集中，度伐利尤单抗联合GemCis组和安慰剂联合GemCis组的中位治疗持续时间分别为7.3个月和5.8个月。两组严重不良事件（SAE）（49.7% vs. 44.4%）、可能与研究治疗相关的SAE（15.4% vs. 17.3%）以及导致研究药物停用的不良事件（6.2% vs. 5.3%）发生率均相近（表1）。

度伐利尤单抗联合GemCis组最常见的SAE为胆管炎（7.4%）、发热（4.4%）、贫血（3.6%）和脓毒症（3.6%）；安慰剂联合GemCis组最常见的SAE为胆管炎（5.0%）、脓毒症（2.6%）、发热（2.3%）和腹痛（2.3%）。

总死亡例数方面，度伐利尤单抗组为308例（90.3%），安慰剂组为326例（94.8%）；其中分别有283例（83.0%）和307例（89.2%）的死亡仅与所研究的疾病相关。两组各报告了4例（1.2%）以死亡为结局的治疗期间出现的不良事件（TEAE）（表1）。

表1. 安全性分析结果

研究小结

TOPAZ-1研究是目前首个且唯一报告免疫联合化疗用于晚期胆道癌患者长达4年OS数据的Ⅲ期研究，其事后分析结果进一步巩固了度伐利尤单抗联合GemCis方案在该领域的一线治疗地位。

在疗效方面，经过约48个月的中位随访，度伐利尤单抗联合GemCis组较安慰剂联合GemCis组持续显示出具有临床意义的生存获益。联合治疗降低死亡风险25%（HR=0.75），此外长期随访的OS率差异随时间推移进一步扩大：度伐利尤单抗组24个月、36个月和48个月的OS率分别为23.2%、15.0%和11.8%，而安慰剂组对应为13.7%、7.6%和4.3%，其中48个月OS率较对照组提升近3倍（率比2.74）。各临床相关亚组的获益趋势与此前中期分析结果一致，表明该联合方案的生存优势广泛且稳健。在安全性方面，尽管在48个月时暴露时间延长，度伐利尤单抗的安全性特征仍保持一致，与前期分析相比未发现新的安全信号。这表明即使长期治疗，度伐利尤单抗联合化疗也不会产生显著的毒性效应。疾病进展是导致死亡的最常见原因。

综上所述，TOPAZ-1研究的4年最终分析结果表明，度伐利尤单抗联合GemCis方案为晚期胆道癌患者带来了持久、稳定的长期生存获益，且安全性在长期随访中依然临床可控，无新增毒性风险。该结果进一步夯实了度伐利尤单抗联合GemCis作为不可切除、局部晚期或转移性胆道癌患者一线标准治疗方案的循证医学证据。

参考文献Oh DY, He AR, Qin S, Chen LT, Okusaka T, Griffin R, Wang J, Xynos I, Vogel A, Valle JW. Durvalumab Plus Chemotherapy for Advanced Biliary Tract Cancer: A Post Hoc Analysis of the TOPAZ-1 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2026 Jul 9:e262204.