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ASCO 热评丨国际视角：缺氧反应型CAR-T细胞治疗结肠癌的疗效与前景令人期待

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2024-06-11 18:20:35

编者按：随着细胞治疗在血液肿瘤领域取得显著进展，嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗在实体瘤领域的潜力也日益凸显。在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，由浙江大学医学院附属第一医院的Hangyu Zhang教授领衔的一项研究引发了广泛关注。该研究聚焦于大量预处理的实体瘤患者（多为结直肠癌患者），通过腹腔或静脉注射给药的方式，探索了缺氧反应型CEA CAR-T细胞疗法的疗效。2024年5月25日，在ASCO每日新闻中，Atrium Health的Levine癌症研究所的Mohamed Salem博士对这项引人注目的研究成果进行了深度点评。本文旨在为读者呈现这一前沿研究的精彩内容。

Mohamed Salem博士

研究简介

背景

CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中取得了成功，但在实体瘤中尚未取得同样效果。“归巢”能力和肿瘤微环境是限制CAR-T细胞在实体瘤中疗效的关键问题。我们之前的研究表明，缺氧反应型CAR-T细胞在实体瘤中表现出较低的耗竭现象和增强的疗效（Cancer Res 2024）。在这里，我们旨在比较通过腹腔（I.P.）和静脉（I.V.）输注新建立的癌胚抗原（CEA） CAR-T细胞治疗标准治疗失败的实体瘤患者的安全性和有效性，来优化给药途径。

方法

在这项Ⅰ期、开放标签、剂量递增的临床试验中，符合条件的患者均为CEA阳性，且至少对二线治疗复发或耐药。CAR-T细胞通过I.P.或I.V.给药，剂量递增包括低剂量1~3 x106 CAR+/kg和高剂量4~6 x106 CAR+/kg。不良事件按照CTCAE 5.0进行分级。肿瘤反应使用RECIST 1.1进行评估。

结果

在2022年6月至2024年1月期间，共招募了40例患者并输注了CAR-T细胞，其中包括35例结直肠癌患者、3例胃癌患者、1例非小细胞肺癌患者和1例胆管癌患者。I.P.组和I.V.组分别有16例、24例患者。

安全性方面，62.5%的患者出现1~2级细胞因子释放综合征（CRS），未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或治疗相关死亡。25%的患者报告了1~2级黏膜炎，32.5%的患者出现了所有级别的免疫介导性腹泻和结肠炎，其中包括17.5%的3级事件。100%的患者经历了3~4级的血液学毒性。

疗效方面，I.P.组的客观缓解率（ORR）高于I.V.组的（25% vs. 8%），且疾病控制率（DCR）也优于I.V.组的（88% vs. 67%）。值得注意的是，在接受I.P.输注的高剂量组中，患者ORR增加至28.5%。此外，高剂量组中响应治疗的患者肿瘤缓解均持续时间超过5个月，其中一例患者在六个月的随访中目标病灶缩小了76%。CAR-T细胞在I.P.组和I.V.组中都表现出强大的扩增能力，而在最大浓度方面没有发现显著差异。

表1. 疗效数据

结论

本研究数据证实，CEA CAR-T细胞疗法通过腹腔（I.P.）或静脉（I.V.）输注时毒性可控。同时，研究观察到腹腔输注展现了更为显著的抗肿瘤潜力，特别是在高剂量组中，肿瘤缓解持续时间得到延长。未来研究将进一步验证这些发现及其潜在机制。

临床试验信息：NCT05396300。

专家点评

Mohamed Salem博士：我对这项研究感到非常兴奋。CAR-T细胞疗法在过去的几年里已经在血液恶性肿瘤治疗中取得了显著成效，并成为了治疗的核心。但遗憾的是，我们在实体瘤的治疗上并没有看到同样的效果。我们一直在努力寻找突破，但目前来说，实体瘤的治疗结果确实不尽如人意。尤其是在结肠癌和许多其他类型的肿瘤中，我们急需更多的治疗选择。因此，当我看到这个研究的摘要时，我感到非常兴奋，它可能为我们带来新的治疗希望。

首先，我想先强调一下这个研究摘要的重要性。众所周知，许多实体瘤内部存在低氧环境，即缺氧状态，这往往会对CAR-T疗法的治疗效果产生负面影响。具体来说，缺氧会抑制免疫反应，导致肿瘤内的免疫细胞（如T细胞）功能受限，难以发挥应有的疗效。为了突破这一困境，研究人员巧妙地设计了一种缺氧反应型的CAR-T细胞。这意味着这些细胞在缺氧条件下能够展现出更高的活性，从而更有效地应对那些因缺氧而难以治疗的实体瘤。

这个概念非常有趣的原因在于，首先它通过减少T细胞的耗竭来提升治疗效果。在持续活跃状态下，T细胞往往会变得“疲惫不堪”，但在这项研究中，T细胞被设计为在静息状态下保持休眠，直到它们进入肿瘤的缺氧环境并被激活。这种设计不仅减少了T细胞的消耗，还克服了潜在的耐药性。一旦在肿瘤内部的缺氧环境中被激活，这些CAR-T细胞便展现出更高的效率和更强的能力来靶向并消灭癌细胞。

基于这一创新理念，研究人员开展了这项Ⅰ期剂量递增研究，专注于实体瘤的治疗。这是一项开放标签、组递增的研究，纳入了CEA阳性的肿瘤患者，其中大部分为二线治疗复发或难治的病例。研究中的给药方式尤其引人注目，即静脉注射与腹腔内注射。考虑到腹腔内管理疾病一直是一个挑战，传统的细胞毒性化疗甚至外科手术方法都可能带来严重的副作用，这种新颖的给药机制有望帮助我们更好地理解并可能以不同方式管理治疗的副作用，为那些原本难以治疗的疾病开辟新的治疗途径。

在2022年6月至2023年1月期间，研究共招募了约40例患者，其中35例为结直肠癌患者，3例为胃癌患者，2例为非小细胞肺癌患者。从安全数据上看，整体结果并不令人意外，主要不良反应为巨囊肿和结肠炎。尽管有一次治疗未能完成，但这项研究的疗效已经得到了初步验证。特别是通过IP输注的方式，患者展现出了更高的疾病反应和更好的控制效果，这无疑是一种极具创新性的治疗方法。

我热切期待能够进一步尝试并深入研究这种给药方式，特别是在结直肠癌和其他类型的肿瘤治疗中。这种方法的潜力和前景令人充满期待。

参考资料[1]https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/239592[2]https://dailynews.ascopubs.org/do/podcast-exploring-car-t-cells-gi-cancers-asco24