编者按：临床研究根据发起者的不同，分为研究者发起的临床研究（IIT）和制药企业发起申办的临床研究（IST）两大类。近年来，IIT蓬勃发展，在临床研究体系中的地位和作用日益提升。IIT具体而言主要包括基于临床问题的研究、基于科学问题的研究、基于新产品IND局限性的新药研究、基于企业考量局限性研究、细胞治疗IIT五类。其中基于临床问题的IIT最贴合临床医生。那么这类IIT该如何开展？有哪些方法可以借鉴？北京大学肿瘤医院沈琳教授通过对几个IIT案例分析，为大家详尽解析了这一问题。

专家简介

沈琳 教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、Ⅰ期临床试验病房主任

历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

北京学者

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员

中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

中国女医师协会临床肿瘤专业委会主委

众所周知，晚期胃癌和食管癌患者的共性的问题就是患者的营养状况比较差，由此导致患者的心理的压力也比较大。沈琳教授团队在一项回顾性研究中发现如果患者基线时，即在无治疗前，其体重下降大于5%，那么其生存期会下降；如果治疗过程中体重下降大于3%，则其预后会变差。临床中有超80%晚期食管癌、胃癌患者有消瘦、心理异常，而导致生存期变短。

如果对患者的营养和心理问题进行早期干预，是否可以提高其生存获益？带着这一问题，沈琳教授团队在免疫治疗出来之前就开始对这一机制进行了单中心研究，在经费不足的情况下，坚持了5年。研究共纳入328例转移性食管鳞癌和胃腺癌患者，以2:1随机分配至早期营养心理干预联合一线标准治疗组或一线标准治疗组。结果显示，营养心理干预组死亡风险下降32%。

本研究首次针对晚期食管胃癌患者建立早期多学科支持治疗模式，提倡早期监测、早期干预的治疗理念，并证实早期进行营养及心理干预可显著改善患者生存预后。该研究结果为现有的临床实践提供了高级别、直接、有力的循证医学证据。其结果已于2021年发表在了国际顶刊Journal of Clinical Oncology上。

胃癌围手术期治疗亚欧模式之争：先手术 vs. 先化疗？在胃癌围手术期治疗中，日韩往往采用术后单药（S-1）或两药方案（CapOX），欧洲则采用围手术期三药方案（FLOT方案）。但这并不适用于我国患者，因为我国可手术切除的局部进展期患者往往分期较晚，肿瘤负荷较大，单纯术后辅助治疗不足以满足患者预后需求。因此，基于这个未满足的需求，沈琳教授团队开展了多中心Ⅲ期临床试验——RESOLVE研究。该研究设立了SOX围手术期组（术前新辅助SOX方案后进行D2手术治疗，然后再做SOX辅助治疗序贯S-1单药治疗），对治疗模式进行了改变。

结果显示，围手术期化疗组，相对于术后辅助化疗组，DFS率升高了8.3%，OS率升高了7.9%，复发及死亡风险分别降低了23%和21%。ESMO科学委员会主席Lan Chau教授表示，RESOLVE研究是一个非常重要的研究，术前化疗显著改善了患者生存，将成为胃癌围术期治疗的新标准。2021版《CSCO胃癌诊疗指南》也将术前SOX联合术后SOX治疗作为我国局部进展期胃癌患者的Ⅰa类推荐方案。

沈琳教授指出，该研究改变了我们国家和亚洲的实践指南，但最重要的一点，它为我国胃癌围术期的治疗提供了新的标准，此后的研究可以更好的在此基础上进行探索。目前国内胃癌的围术期的研究基本上都是由RESOLVE研究的PI来主导。由此可见，研究者发起的研究也是可以改变一个时代、改变临床实践的。

小分子HER2抑制剂吡咯替尼在乳腺癌中疗效卓越，但在胃癌中疗效不佳。同样是HER2阳性为什么在胃癌中效果不好？带着疑问，沈琳教授返回临床试验，发现吡咯替尼在抑制HER2的同时会使细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）过表达，而使用CDK4/6抑制剂联合吡咯替尼，有效率由原来的13.3%提升到了39%。该研究已完成了Ⅰ期研究。沈琳教授表示，虽然该研究还没有推进到Ⅲ期临床研究，但是CDK4/6抑制剂联合吡咯替尼的疗效已在其他肿瘤中被证实。

与吡咯替尼相似，靶向HER2的ADC类药物TDM-1在乳腺癌中取得成功但在胃癌中失败，因此当国产ADC类药物RC48上市后未在胃癌患者中尝试开展临床试验。沈琳教授团队抓住时机，率先在胃癌中对RC48开展了临床试验。鉴于此前的失败经验，沈琳教授首先使用PDX模型进行了初步的探索，结果发现RC48不仅抑制HER2高表达的肿瘤，也对中低表达组有效。这为后续的临床研究设计确定了入组人群，只要存在HER2膜蛋白表达即可纳入研究，而并不要求FISH阳性。该研究促使RC48成为中国获批的首个用于治疗胃癌的国产HER2 ADC类药物，同时也重新定义了HER2阳性的定义，使获益人群从15%扩大到了27%。沈琳教授表示，该研究同时也证明了中国医生也可以基于临床问题进行临床试验，推送新药上市。

此外，虽然当前RC48已经作为HER2阳性晚期胃癌的三线治疗，但其有效率仍仅有25%左右，抗HER2靶向治疗有效率如何进一步提高？对此，沈琳教授团队通过深入挖掘HER2阳性胃癌免疫微环境，基于对抗HER2靶向治疗的免疫力探索其转归，提出提出靶免结合新思路，相关探索正在积极推进中。

KEYNOTE-811研究是全球首个探索免疫治疗联合靶向治疗和化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的Ⅲ期临床研究。在该研究中，HER2阳性胃癌患者CPS<1并未从增加免疫治疗中获益，这是为什么？基于这个问题，沈琳教授团队对PD-L1 CPS表达对HER2阳性胃癌免疫微环境的影响进行了探索，结果发现CPS＜1富含CXCR+M2独特亚型，与不良预后相关，且抗HER2治疗后下降。

在全球性多中心临床研究及国内相关研究中，国际国内研究者均注意到一个现象：与其他国家和地区相比，我国人群在接受免疫治疗时，无论是免疫联合治疗还是免疫单药治疗，均呈现出更高的获益率。如在CheckMate-649这一国际多中心研究中中国亚组的“免疫+化疗”方案中位免疫相关无进展生存期(irPFS)优于全球患者（8.3 vs.7.7个月）。为什么会这样？排除其他因素外，沈琳教授团队考虑是否是因为我国Hp感染率较高，进而Hp感染导致胃癌病例的占比更高，从而影响了免疫治疗的疗效？为此，沈琳教授团队开展了一项研究，通过13C呼气试验对10122例入院治疗胃癌患者在免疫治疗用药前的Hp感染状态进行检测，并比较了Hp阳性和Hp阴性胃癌患者的肿瘤组织免疫及分子特征差异，结果发现，接受抗PD-1/PD-L1治疗的Hp阳性患者的irPFS显著长于Hp阴性患者。然而，这一结果在结直肠腺癌以及食管鳞癌中却是相反的，与Hp阴性患者相比，Hp阳性的dMMR/MSI-H结直肠腺癌和食管鳞癌患者的irPFS较短。这又是为什么？对此沈琳教授表示相关的研究也正在进行中。

以热门靶点CLDN18.2为例，全球靶向该靶点的产品超过30款，其中包括单抗、双抗、ADC、CAR-T。在全球研发浪潮中，我们该如何抓住竞争中的关键点，进行布局呢？

对此，沈琳教授表示，在没有相关药物可做时，我们可以重点关注相关临床转化研究，免疫微环境等，为未来有药可做时打下基础。正是有这样思考，所以其团队最终选择了CLDN18.2 CAR-T这一方向，开创了国际实体瘤CLDN18.2 CAR-T细胞治疗的先河。当然在CLDN18.2 CAR-T取得突破后，如何进一步提高其疗效的问题也随之而来。要想解决这个问题，就要考虑如何筛选持续获益人群，如何制定与免疫治疗联合方案，治疗疗效与标志物之间的关系，治疗时机怎么选等等，所以研究团队仍在进行相关的研究，相信不久后就会有结果公布，届时将会使更多患者获益。

为了更好地促进临床研究的发展，沈琳教授团队总结了既往十年的经验教训，积极搭建诸多精准研究支撑平台，构建了临床信息数据库，获取有完整治疗过程和转归的高质量样本，为后续临床研究建立了非常好的队列。沈琳教授表示，该平台一方面会加速转化研究的进度，另外一方面临床研究中的很多工作内部人员即可解决，帮团队节省了一部分科研经费。

最后，沈琳教授表示，在其团队近年来发起的临床研究中，IIT占据了很大一部分。这些IIT绝大部分是基于临床实践中的问题发起，并以解决这些问题为最终目的，从而形成了一个从临床前到临床研究再回归临床前的完整闭环。因此，在进行临床研究时，临床医生应善于发挥自身优势、规避不足，明确研究目标。希望上述研究成果能为大家提供一些有价值的参考与启示。