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“瘤瘤”新知丨转移性结直肠癌患者中，哪些人群最能从免疫治疗中获益？

发表时间：2025-06-12 11:42:44

编者按：转移性结直肠癌（mCRC）是严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。数据显示，约25%的CRC患者在初次确诊时已发生转移，另有25%原发性局部肿瘤患者在疾病进展过程中可能发生远处转移。

近年来，随着免疫治疗的发展，微卫星高度不稳定（MSI-H）型mCRC患者在免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗中展现出显著临床获益。尽管这类治疗已被纳入临床指南推荐，但在常规诊疗中，与ICIs使用情况及疗效相关的因素仍有待阐明。

在疗效评估方面，传统总生存期（OS）指标因其容易受到后续治疗方案及非治疗因素的干扰，在评价ICIs疗效时存在局限性。相比之下，治疗持续时长（TTD）作为反映患者从治疗中实际获益时间的指标，正逐渐成为临床研究中更具参考价值的替代终点。

为系统探究这一临床问题，研究团队基于大规模真实世界数据开展了一项回顾性研究[1]，旨在全面分析影响mCRC患者ICIs治疗的相关因素，并深入评估这些因素对患者生存结局（包括OS和TTD）的影响。

研究一览

研究方法

研究人员基于全国性电子健康记录数据库，纳入2013年1月至2019年6月期间确诊为mCRC的18 932例患者。

研究收集患者的基线人口统计学、临床及肿瘤特征，包括出生年份、原发灶部位、初诊时肿瘤分期、肿瘤转移的确诊日期、性别、种族、民族、KRAS/BRAF/NRAS基因肿瘤突变状态、错配修复（MMR）状态、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分、血清白蛋白水平、抗生素及质子泵抑制剂（PPI）使用情况等。

基于ICIs的治疗包括在治疗期间使用以下任一药物：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、伊匹木单抗、曲美木单抗、德瓦鲁单抗或阿维鲁单抗。

主要研究终点包括ICIs治疗方案的接受情况（是/否）和OS，次要研究终点为TTD。

研究结果

本研究纳入了18 932例mCRC患者，其中男性占55.7%（10 537例）。种族分布为：亚裔2.9%（546例）、非裔或非裔美国人10.6%（2 005例）、西班牙裔8.8%（1 674例）、白人65.2%（12 338例），另有21.4%（4 043例）患者种族或民族信息缺失。

患者确诊mCRC的中位年龄为64.6岁（范围：55.0~73.3岁），中位随访时间为16.7个月（范围：8.3~29.5个月）。在全部患者中，3.0%（566例）接受了ICIs治疗。

【免疫治疗选择的影响因素】

多因素logistic回归分析显示，MSI-H型mCRC患者接受ICIs治疗的可能性显著高于MSS型mCRC患者（比值比OR=22.66，95%CI: 17.30~29.73，P<0.001）。对比异时性mCRC患者，同步性mCRC（初诊即为IV期）患者接受ICIs治疗的概率显著降低（OR=0.57，95%CI：0.45~0.73，P<0.001），这一趋势在MSI-H和MSS亚组中均保持一致。

【免疫治疗方案的应用模式】

治疗模式分析表明，对比MSS型mCRC患者，MSI-H型mCRC患者更倾向于接受ICIs作为一线治疗方案（34.2% vs. 11.9%，P<0.001），且更多采用单药治疗方案（93.6% vs. 74.0%，P<0.001）。此外，MSI-H型患者确诊转移时的中位年龄更大（66.5岁 vs. 60.4岁，P<0.001），更常见为异时性转移（57.7% vs. 46.4%，P=0.02）。在FDA批准ICIs疗法后确诊的患者中，这些治疗模式特征仍保持相似，但MMR状态相关的年龄差异不再显著。

【免疫治疗的生存获益分析】

生存分析显示，全部mCRC患者（N=18 932）的中位OS为21.0个月（95%CI：20.5~21.4个月），中位TTD为5.3个月（95%CI：5.2~5.3个月）。值得注意的是，免疫治疗与化疗的临床结局相关性在MSI-H和MSS队列中存在显著差异（OS交互作用P=0.002，TTD交互作用P=0.03）。

具体而言，与单纯化疗相比，ICIs一线治疗可显著延长OS（HR=0.60，95%CI：0.44~0.82，P=0.002），但这一优势仅限于一线治疗。分层分析显示，MSI-H型患者接受ICIs一线治疗后OS显著改善（HR=0.37，95%CI：0.25~0.56，P<0.001），而MSS型患者未见类似获益。此外，在MSI-H队列中，免疫治疗线数与治疗终止时间无显著相关性。

图1. 整体mCRC患者的OS和TTD分析结果

【预后相关的关键因素】

多变量Cox回归分析发现，在接受免疫治疗的患者中，对比MSS型患者，MSI-H型患者的死亡风险显著降低（OS：log-rank P<0.001），且免疫治疗中断的可能性较低（TTD：log-rank P<0.001）。

在OS分析方面，同步性mCRC患者的死亡危险显著高于异时性mCRC患者（HR=1.65，95%CI：1.19~2.29，P=0.003），而MSI-H型mCRC对比MSS型mCRC（HR=0.32，95%CI：0.22~0.47，P<0.001）、高白蛋白水平对比低白蛋白水平（HR=0.37，95%CI：0.25~0.54，P<0.001）、使用抗生素对比不使用抗生素（HR=0.51，95%CI：0.36~0.74，P<0.001）的患者则表现出显著降低的死亡风险。

在MSI-H亚组中，男性对比女性（HR=2.97，95%CI：1.60~5.52，P<0.001）、ECOG评分为2~4分对比ECOG评分为0~1分（HR=2.3，95%CI：1.08~4.93，P=0.03）的患者其死亡风险显著升高。

在MSS亚组中，同步性mCRC对比异时性mCRC患者的死亡风险显著升高（HR=1.90，95%CI：1.24~2.89，P=0.003），但高白蛋白水平对比低白蛋白水平（HR=0.28，95%CI：0.18~0.45，P<0.001）、使用抗生素对比不使用抗生素(HR=0.43，95%CI：0.27~0.67，P<0.001）的患者的死亡风险明显更低。

图2. mCRC患者接受免疫治疗后的OS差异多变量Cox比例风险模型分析结果

在TTD分析中，MSI-H型mCRC对比MSS型mCRC（HR=0.41，95%CI：0.30~0.55，P<0.001）、高白蛋白水平对比低白蛋白水平（HR=0.54，95%CI：0.39~0.76，P<0.001）以及使用抗生素对比未使用抗生素（HR=0.68，95%CI：0.52~0.90，P=0.006）的患者表现出显著降低的免疫治疗终止风险。相反，男性对比女性(HR=1.34，95%CI:1.04~1.73，P=0.02）、同步性mCRC对比异时性mCRC（HR=1.65，95%CI：1.23~2.21，P<0.001）的患者其免疫治疗终止风险显著升高。

在MSI-H亚组中，男性对比女性（HR=1.67，95%CI：1.08~2.57，P=0.02）、接受联合治疗对比接受单药治疗（HR=2.02，95%CI：1.01~4.03，P=0.047）的患者均显示出更高的治疗终止风险。

而在MSS亚组中，疾病分期（同步性对比异时性转移：HR=1.92，95%CI：1.36~2.70，P<0.001）、白蛋白水平（高对比低：HR=0.44，95%CI：0.29~0.67，P<0.001）和抗生素使用情况（使用对比未使用：HR=0.62，95%CI：0.44~0.88，P=0.008）均与免疫治疗终止风险显著相关。值得注意的是，在MSS型患者中仍有12.3%（29/235）对ICIs治疗产生持续应答（TTD>6个月），其中KRAS突变亚组的持续应答率达13.1%（16/122）。

mCRC患者接受免疫治疗后的TTD差异多变量Cox比例风险模型分析结果

当分析仅限于FDA批准免疫治疗后确诊的mCRC患者时，预后影响因素出现新的变化：MSS患者中疾病分期与预后的相关性消失，MSI-H患者中性别差异不再显著。但新发现对比结肠癌，直肠癌患者的死亡风险显著增加（HR=5.38，95%CI：1.04~27.76），而使用抗生素的患者则表现出显著的生存获益（HR=0.31，95%CI：0.1~0.99），成为MSI-H患者的重要预后因素。这些结果表明，在免疫治疗获批后的临床实践中，影响患者预后的关键因素发生了明显变化。

小结

近年来，mCRC的免疫治疗取得重要进展，尤其是MSI-H型患者展现出显著获益。然而，ICIs的临床应用仍存在诸多未解问题，包括哪些患者最可能从中获益、如何优化治疗策略，以及如何选择合适的疗效评估指标等。

本研究基于18 932例mCRC患者的真实世界数据，系统分析了影响ICIs治疗接受率、治疗模式及临床结局的关键因素，为临床决策提供了重要依据。

首先，研究进一步证实了MSI-H状态是影响免疫治疗获益的核心因素。

MSI-H型患者接受ICIs治疗的可能性显著高于MSS型患者，且更倾向于接受ICIs单药一线治疗。更重要的是，MSI-H患者接受ICIs一线治疗后OS显著延长，而MSS患者未见类似获益。这一发现与现有临床研究一致，进一步强化了MSI-H作为免疫治疗优势人群的生物学基础。即使MSS型患者总体上未能从现有ICIs治疗中获益，但仍有12.3%的MSS型患者对ICIs治疗产生持续应答，提示部分MSS患者可能从免疫治疗中获益，未来需进一步探索其潜在预测标志物。

其次，研究揭示了疾病转移模式对免疫治疗的影响。同步性转移患者接受ICIs治疗的概率较低，且其OS和TTD均劣于异时性转移患者。此外，在MSI-H患者中，男性、ECOG评分较高的患者死亡风险显著增加，而高白蛋白水平和抗生素使用与更好的生存结局相关。这些发现提示，除分子标志物外，患者的基线临床特征同样影响免疫治疗疗效，应在临床决策中予以考量。

此外，研究采用TTD作为疗效评估指标，发现其与OS具有良好相关性，能直接反映患者从治疗中的实际获益。TTD分析显示，MSI-H患者、高白蛋白水平及抗生素使用者的治疗中断风险更低，而男性、同步性转移患者则更易提前终止治疗。这些结果支持TTD作为免疫治疗真实世界研究的可靠替代终点，尤其适用于评估长期治疗获益。

值得关注的是，在FDA批准ICIs疗法后确诊的患者中，部分预后因素的作用发生了变化。例如，MSS患者的疾病分期与预后的相关性减弱，而MSI-H患者的性别差异不再显著，但直肠癌对比结肠癌患者的死亡风险显著增加。此外，抗生素使用在MSI-H患者中展现出新的生存获益，可能与肠道菌群调节免疫治疗反应有关。这些动态变化提示，随着免疫治疗的广泛应用，其临床影响因素可能随治疗模式演变而调整，需持续监测以优化治疗策略。

综上所述，本研究系统阐明了mCRC免疫治疗的获益人群及关键影响因素，为精准化治疗提供了重要依据。MSI-H型患者是免疫治疗的主要获益群体，而MSS患者中仍存在潜在应答亚组，值得进一步探索。同时，疾病转移模式、基线临床特征（如白蛋白水平、抗生素使用）及治疗线数等均影响免疫治疗结局，应在临床实践中综合评估。未来研究可结合多组学数据，深入挖掘免疫治疗反应的预测标志物，并探索优化MSS患者免疫治疗策略的新方法，以进一步提升mCRC患者的生存获益。

参考文献：[1] Bari S, et al. JAMA Netw Open. 2025;8(3):e251186.