近年来，免疫治疗已经改变了高度微卫星不稳定（MSI-H）型结直肠癌（CRC）的治疗格局，但是在微卫星稳定（MSS）型CRC中的疗效有限。与MSI-H肿瘤相比，MSS型CRC具有不同的分子机制和肿瘤微环境（TME），肿瘤突变负荷显著更低，TME的免疫抑制和免疫耗竭也更为明显。

尽管在荷兰NICHE研究（NCT03026140）中，免疫检查点抑制剂（ICI）新辅助治疗可以使27%的MSS/pMMR早期结肠癌患者获得病理缓解，但ICI单药治疗MSS/pMMR转移性结肠癌（mCRC）的疗效仍差强人意（表1）。

表1. 免疫治疗MSS型CRC的研究汇总

鉴于单独免疫治疗的局限性，研究人员开始探索多种联合治疗策略，旨在提高疗效并克服免疫耐药性。

KEYNOTE-651研究探索了帕博利珠单抗联合化疗方案（和/或MEK抑制剂Binimetinib）治疗MSS/pMMR mCRC患者的疗效。研究设计包括多个队列：Cohort B和Cohort D的患者分别接受帕博利珠单抗+mFOLFOX7（奥沙利铂、亚叶酸钙、5-FU）作为一线或FOLFIRI（伊利替康、亚叶酸钙、5-FU）作为二线治疗晚期肠癌患者。最新研究结果显示，帕博利珠单抗+mFOLFOX7一线治疗MSS/pMMR mCRC患者的ORR为61%，而≥2线患者虽然整体ORR仅25%，但在KRAS野生型患者中ORR高达47%（表2）。安全性方面两组无显著差异。

表2. KRAS 突变状态对Cohort B、Cohort D反应特性的影响

另外一项研究——METIMMOX研究探索了序贯奥沙利铂为基础的化疗（FOLFOX）+纳武利尤单抗 vs. FLOX一线治疗腹膜转移MSS型CRC患者的疗效。研究结果提示，虽然可通过短程以奥沙利铂为基础的化疗使患者获得免疫治疗应答的机会，但两组mPFS差异并不显著。

Regonivo研究纳入了组织学或细胞学确认的晚期或转移性实体瘤患者，包括结直肠癌和胃癌患者。研究设计了三个剂量水平的瑞戈非尼（160 mg/d、120 mg/d、80 mg/d）联合纳武利尤单抗的治疗方案。

结果显示，MSS型mCRC患者的ORR高达33%（图1）。没有肝转移，存在肺转移，RAS突变，TMB-high患者群体ORR更高。

图1. 最佳肿瘤收缩率瀑布图(截至2019年4月1日)

但来自北美同样设计的研究未能复制REGONIVO的结果，无肝转移患者ORR更好，分别为22% vs. 0%，提示无肝转移患者可能是免疫+TKl的获益人群。Regonivo研究的基础上进行的RIN研究，采用瑞戈非尼，伊匹木单抗联合纳武利尤单抗（RIN）治疗化疗耐药的MSS型CRC，中位随访16个月，结果也显示在无肝脏转移的MSS mCRC患者中，RIN具有显著活性，iRECIST 标准下ORR为36%，iDCR为82%，iRECIST mPFS为6个月。

类似于REGONIVO模式的研究如表3所示：

表3. 免疫+TKI治疗CRC研究汇总

在免疫治疗联合化疗及抗血管生成药物方面，一些研究也显示出积极的信号。

CheckMate 9X8研究评估纳武利尤单抗联合mFOLFOX6/贝伐珠单抗作为一线治疗方案对比mFOLFOX6/贝伐珠单抗治疗mCRC的有效性和安全性。该研究招募了之前未接受过免疫检查点抑制剂治疗的患者。中位随访至少21.5个月（截至2021年2月1日），结果显示，尽管纳武利尤单抗+mFOLFOX6/贝伐珠单抗组未能达到主要研究终点（PFS），但该组合疗法将ORR从46%提升至60%，12个月后的PFS率在数值上也高于SOC组。此外，在多个预先定义的亚组中观察到了有利于NIVO+mFOLFOX6/贝伐珠单抗的PFS数值趋势。

AtezoTRIBE研究显示阿替利珠单抗+化疗+贝伐珠单抗显著提升了未经选择的mCRC患者的PFS（HR 0.69, P=0.012），而ORR无明显差异（59%  vs. 64%，P=0.412）。

NIVACOR研究报道FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗+纳武利尤单抗一线治疗RAS/BRAF突变mCRC的ORR为76.6%，mPFS为10.1个月（图2）。

图2. NIVACOR研究生存数据

BBCAPX-II研究更新了信迪利单抗+贝伐珠单抗+CapeOx一线治疗RAS突变、MSS、不可切除mCRC的结果，PFS为9.79个月，ORR达到了84%，但本研究样本量较小，仅纳入25人，后续还需要大规模的研究进行验证。

斯鲁利单抗联合HLX04和XELOX与安慰剂联合贝伐珠单抗和XELOX一线治疗mCRC的mPFS达到了17.2个月，ORR为65.5%，PFS较单纯化疗+靶向有延长的趋势。

BACCI研究探索了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗治疗进展后的mCRC，遗憾的是该研究未能达到主要研究终点。

中山大学肿瘤防治中心内科徐瑞华教授团队将化疗药物换成组蛋白去乙酰化酶抑制剂（西达本胺），开展了CAPability-01研究，探索信迪利单抗+西达本胺+贝伐珠单抗（CAP）对比信迪利单抗联合西达本胺治疗标准治疗失败的晚期MSS型CRC，结果显示CAP方案显著改善了MSS肠癌患者的疗效，有效率从13.0%提升至44.0%，疾病控制率从39.1%提升至72.0%（图3)。

图3. 联合使用的有效率和疾病控制率

在CRC中，大约40%的患者为MGMT甲基化，替莫唑胺是用于胶质母细胞瘤的口服烷化剂类药物，其疗效与MGMT启动子甲基化相关，来自意大利的MAYA研究提示，在应用替莫唑胺增敏后使用双免治疗，该研究达到了主要研究终点，值得进一步扩大样本量探索。免疫增敏的概念验证为免疫治疗在MSS肠癌中发挥作用带来了更多的可能性。

POLE/POLD1在结直肠癌中的发生率约为7.3%。一项回顾性研究分析了27例POLE/POLD1突变患者对免疫治疗的疗效，在这些患者中，93%为POLE突变，7%为POLD1突变，93%为pMMR/MSS。结果显示POLE/POLD1突变患者可能从免疫治疗中获益。

总之，尽管MSS/pMMR型mCRC的免疫治疗面临着诸多挑战，但随着研究的深入，可以看到一系列联合治疗策略带来的希望。未来，通过精准医疗手段，结合患者个体化特征，有望为这部分患者找到更加有效的治疗途径。免疫治疗在MSS/pMMR mCRC中的探索之路虽长，但我们相信行则将至。

中山大学肿瘤防治中心内科主任医师，博士生导师国家高层次青年人才广东省自然科学杰出青年基金获得者美国约翰霍普金斯大学博士后ESMO Merit Award获得者美中抗癌协会 & 亚州癌症研究基金获得者中国抗癌协会“胃癌未来科学家奖”一等奖人民好医生（胃癌领域）金山茶花.杰出贡献奖中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才，临床科学家主持科技重大专项子课题、国自然面上等国家级和省部级基金11项荣获国家科技进步二等奖和省部级科技进步一等奖等奖项4项CSCO胃癌专家委员会委员、参与CSCO胃癌指南撰写在BMJ、JAMA Oncol、Signal Transduct Target Ther等杂志发表第一/通讯作者SCI论文80余篇，H-index 47研究方向：消化道肿瘤的内科治疗，靶向和免疫治疗，遗传性胃癌筛查等

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