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JGCA 2025丨卫勃&徐泽宽教授：蛋白质组学分析开启胃癌精准治疗新篇章

发表时间：2025-04-22 17:26:36

编者按：2025年3月12日~3月14日，第97届日本胃癌协会（JGCA）年会在日本名古屋隆重召开，来自日本、中国、韩国、新加坡等多个国家的胃癌领域专家、学者汇聚一堂，共同探讨胃癌的最新研究成果、前沿技术和治疗策略。来自中国解放军总医院的一项蛋白质组学分析预测胃癌患者新辅助化学免疫治疗疗效的研究入选大会的口头摘要（MO8-7），我们特邀研究通讯作者解放军总医院第一医学中心的卫勃教授和南京医科大学第一附属医院的徐泽宽教授进行详细解析。

第一作者

崔昊博士

南开大学与解放军总医院联合培养博士研究生
研究方向：胃癌微创外科治疗及围手术期治疗响应人群预测
第一（共一）作者发表SCI论文12篇，中文核心期刊论文13篇
多次以第一作者于国际胃癌大会、日本胃癌年会、韩国国际胃癌周、全国胃癌大会等做口头报告
获得中华医学科技奖一等奖，海南省科技进步一等奖，全国胃癌大会口头报告一等奖，中国普外科中青年英文论文竞赛二等奖，南开大学周恩来奖学金、南开大学学生年度人物等奖项

研究简介

标题：蛋白质组学在进展期胃癌化疗联合免疫治疗敏感性预测的多中心、前瞻性真实世界研究——中期结果分析

摘要号：No.01530 Mini Oral 8

背景

化疗联合免疫治疗在进展期胃癌患者中的应用已得到Checkmate-649、ORIENT-16等Ⅲ期临床试验证实，但预测联合治疗效果，筛选治疗响应人群的生物标志物仍有待进一步探索。本研究旨在通过蛋白质组学及机器学习手段，探究蛋白质组学在进展期胃癌化疗联合免疫治疗敏感人群预测的潜在价值，为实现进展期胃癌敏感人群筛选并开展个体化治疗提供高级别循证医学证据。

方法

本研究是一项前瞻性、多中心真实世界研究（试验注册号：ChiCTR22000061007），共有11家国内大型消化道肿瘤外科诊疗中心参与本项研究。研究主要入组条件包括：Her-2阴性、临床分期为Ⅱ~Ⅳ期的进展期胃癌患者。治疗前，收集患者4~5张电子胃镜活检的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）切片进行蛋白质组学分析。治疗方面，每位患者均接受以奥沙利铂为基础的化疗联合以PD-1抑制剂为主的免疫治疗，治疗每2周期依托腹部增强CT评估影像学疗效。主要终点是通过腹部增强CT，参照RECISTV1.1标准评价的客观缓解率（ORR）。次要终点包括病理完全缓解率（pCR）、疾病控制率（DCR）、3年总生存（OS）率及无进展生存（PFS）率。在模型训练阶段，我们使用多元logistic回归分析确定区分响应组（CR/PR，R组）和非响应组（SD/PD，NR组）的关键预测蛋白。随后，基于机器学习开发预测模型以预测患者对化疗联合免疫治疗的反应，并在独立的验证队列中评估其性能。

结果

本研究对前期入组的186例患者进行中期分析。样本被随机分配到三个数据集中：训练集（N=93；50%）、验证集（N=55；30%）和测试集（N=38；20%）。在训练集中，我们确定了57种具有治疗预测价值的蛋白质，并构建了一个基于57种蛋白Panel的多元回归模型，在区分响应组（R）和非响应组（NR）时，曲线下面积（AUC）为0.84，特异性和敏感性均为0.83。在测试集中，AUC为0.84，特异性为1.00，敏感性为0.80。所有患者治疗2周期后客观缓解率为65%，与既往研究报道的结果一致。在57-panel蛋白组学生物标志物评估的条件下，预测R组的ORR显著增加至98%。通路富集分析表明，mRNA代谢、核苷酸糖加工和糖代谢过程与R组显著相关，而初级醇代谢过程、体液免疫反应、碳代谢和脂质分解代谢过程与NR组相关。

结论

基于FFPE切片的蛋白质组学在进展期胃癌患者对化疗联合免疫敏感性人群筛选中具有良好的预测作用，未来有待于更大样本的分析以评价蛋白质组学预测的稳健性与适用性。

通讯作者

卫勃教授

解放军总医院第一医学中心普通外科医学部副主任
主任医师，教授，博士生导师
全军科技创新领军人才，“卓青”获得者
享受国务院政府特殊津贴
中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会上消化道专业委员会常委、秘书长
先后主持国家自然科学基金，国家重点研发计划，北京市科技计划项目等课题10余项
在胃肠肿瘤微创外科及围手术期综合治疗领域以第一完成人先后获得中华医学科技一等奖，海南省科技进步一等奖等科技奖励
以通讯作者在Gastroenterology、Signal Transduction and Targeted Therapy、Advanced Materials、iMeta、Military Medical Research、International Journal of Surgery等期刊发表学术论文100余篇

研究者说

卫勃教授：近年来，以Checkmate-649、ORIENT-16、RATIONALE-305为代表的大型Ⅲ期临床试验相继证实了化疗联合免疫治疗在晚期胃癌中的生存获益，推动其成为晚期胃癌的一线治疗模式。然而，尽管PD-1抑制剂联合化疗显著改善了部分进展期患者的生存期，但仍有近40%~50%的患者未能从联合治疗中获益。因此，如何精准筛选治疗敏感人群，提升进展期胃癌整体治疗效果成为当前研究的核心问题。
该项研究的创新之处在于，通过前瞻性、多中心真实世界研究，首次针对进展期胃癌化疗联合免疫治疗人群，基于胃癌组织FFPE切片的蛋白质组学技术从微观蛋白层面揭示了影响宏观治疗响应的潜在机制，并通过机器学习技术构建预测模型，研究中期分析已取得了良好的预测效果，为临床医生选择个体化治疗方案提供科学依据与参考。
在肿瘤精准治疗模式快速发展的今天，本研究为进展期胃癌化疗联合免疫治疗的敏感性预测提供了重要的蛋白质组学证据，标志着胃癌个体化、精准化治疗迈出了关键一步。尽管面临诸多挑战，但随着技术的不断进步和研究的深入，蛋白质组学有望在胃癌敏感人群筛选与个体化治疗决策确立等方面发挥更大的作用。

专家简介

徐泽宽教授

南京医科大学第一附属医院胃肿瘤中心主任
南京医科大学博士生导师、胃癌研究所所长
国际胃癌学会（ IGCA）理事
中华医学会外科学分会委员
中国医师协会外科医师分会常委
国家癌症中心国家肿瘤质控中心胃癌质控专家委员会副主任委员
中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员
中国医师协会外科医师分会上消化道外科医师委员会副主任委员
中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会消化道肿瘤、机器人与腹腔镜外科专委会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会外科学分会副主任委员
中国老年医学会普外分会副主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会微创外科学组副组长
中国抗癌协会胃癌专业委员会常委
江苏省医师协会外科医师分会会长
江苏省医学会外科学分会前任主任委员
美国外科医师协会(FACS)会员
美国胃肠内镜外科（SAGES）会员

专业方向：

胃肿瘤的基础及临床研究，临床方面主要侧重于胃癌的规范化根治及腔镜微创治疗。

专家热评

徐泽宽教授：近年来，Checkmate-649 和Attraction-4等研究成果有力证实了新辅助化疗联合免疫治疗方案的安全性与有效性，推动其在临床实践中的应用。然而，深入剖析Checkmate-649及Attraction-4研究数据，我们发现化疗联合免疫治疗模式虽能提升进展期胃癌患者客观缓解率，但仍有近40%患者对治疗不敏感。因此，探寻更精准的预测指标，以筛选化疗联合免疫治疗的敏感人群，成为当前亟待解决的关键问题。
在此背景下，蛋白质组学技术为突破免疫治疗敏感人群筛查瓶颈带来曙光。相较于基因组学，蛋白质组学具有独特优势。基因组学反映疾病发生发展的潜在可能性，而蛋白质组学则反映疾病发生发展的实时状态，能够更直接、全面地反映肿瘤的生物学特性，为预测治疗反应提供丰富的信息。
本研究在胃癌精准治疗领域的应用前景广阔。一方面，借助蛋白质组学筛选出对新辅助化疗联合免疫治疗敏感的患者，可优化治疗方案，提升治疗有效性，改善患者生存率；另一方面，蛋白质组学为胃癌精准治疗提供更多潜在靶点。通过深入分析蛋白质表达谱，能够发现新的治疗靶点与信号通路，为新型抗胃癌药物及治疗策略的开发奠定理论基础。除预测治疗效果与发现新靶点外，蛋白质组学在胃癌精准治疗领域还有诸多潜在应用方向。例如，可用于评估胃癌患者的预后风险，通过分析蛋白质表达模式，将患者精准分为高危与低危组，为个体化随访与干预提供科学依据；还可用于监测治疗过程中的动态变化，及时揭示耐药机制，为治疗方案的实时调整提供指导。
综上所述，蛋白质组学在胃癌精准治疗领域蕴藏巨大潜力。随着研究的持续深入与技术的不断革新，蛋白质组学有望为胃癌患者带来更多的治疗选择与希望，开启胃癌精准治疗的新篇章。

鸣谢：特别鸣谢原国家蛋白质科学中心（北京）主任暨北京谷海天目生物医学科技有限公司创始人秦钧教授，北京谷海天目生物医学科技有限公司占冬冬博士及团队对本研究的蛋白组学检测及分析提供的学术指导与帮助。