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POST-ASCO GI 2025丨未来可期：从基础研究到临床治疗的典范，覃文新团队深度探索肝癌仑伐替尼耐药靶点及联合治疗新方案

发表时间：2025-03-19 17:36:57

编者按：2025 POST-ASCO GI暨第二届肿瘤基础与转化研究论坛已于2025年3月7日~8日隆重举行。本届大会聚焦胃肠肿瘤领域的基础研究与临床转化，吸引了国内外多学科专家齐聚一堂，热点纷呈，全程精彩！
在此次大会上，上海交通大学肿瘤系统医学全国重点实验室-上海市肿瘤研究所覃文新教授围绕“肝癌仑伐替尼耐药靶点EGFR的发现及联合治疗新方案”主题，分享了其团队的重要研究成果，为临床实践提供了宝贵的经验与指导。《肿瘤瞭望消化时讯》特将精彩内容整理如下，以飨读者。
专家简介

覃文新教授

上海市肿瘤研究所研究员

上海交通大学肿瘤系统医学全国重点实验室副主任

上海证券交易所第二届科技创新咨询委员会委员

美国肝病研究学会Hepatology Communications杂志副主编（JCR-Q1区）。

聚焦肿瘤发病机理与肿瘤诊疗新策略研究。先后主持国家863计划、国家973计划、国家科技重大专项、国家自然科学基金重点项目和重点国际合作项目等课题。在国际重要学术刊物Lancet Oncology，Nature，Cancer Cell，Gastroenterology，Hepatology等期刊上发表SCI论文150余篇，他引10000余次，受邀在Nature Reviews撰写长篇综述文章，系统介绍肝癌领域的研究工作及前沿进展（Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 2021）。

负重致远：肝癌治疗困境亟待破局

肝癌是全球范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。2020年，中国恶性肿瘤新增病例约457万，死亡病例约300万，居全球首位。其中，肝癌占我国恶性肿瘤总死亡人数13%，是我国死亡人数第二的恶性肿瘤，也是消化系统肿瘤中的“头号杀手”。中国被称为“肝癌大国”，全球每年肝癌新发病例和死亡病例均约80万~90万例，其中近一半发生在中国^[1]。这一严峻的现实凸显了肝癌防治的紧迫性。
临床上，约70%的肝癌患者在首次确诊时已处于中晚期，丧失了根治性手术的机会。仑伐替尼作为目前临床上广泛使用的肝癌一线治疗药物之一，通过抑制多种受体酪氨酸激酶（如VEGFR、FGFR等）来抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞生长。尽管仑伐替尼在临床应用中显示出一定的疗效，但其客观缓解率（ORR）仅为24.1%^[2]，意味着大部分患者对其治疗无明显反应。因此，深入探索肝癌的生物学特性，寻找新的治疗靶点和联合治疗策略，仍然是肝癌研究领域的重中之重。

探骊得珠：从基础到临床的深耕细作

为进一步提高仑伐替尼的疗效，覃文新教授团队步步为营，从基础研究到临床转化展开了一系列深入探索，并取得了突破性进展。这些研究成果不仅揭示了肝癌耐药的分子机制，还为临床治疗提供了新的策略和希望。
2021年6月，覃文新教授、王存教授、René Bernards院士等作为共同通讯作者，于Nat Rev Gastroenterol Hepatol在线发表了题为“Exploring liver cancer biology through functional genetic screens”的长篇综述文章^[3]。该综述系统阐述了CRISPR高通量功能基因筛选技术在肝癌生物学研究中的重要作用。这一技术不仅揭示了众多与肿瘤发生和进展相关的功能基因，还为探索耐药机制及发现潜在治疗靶点提供了高效平台，推动了肝癌研究的发展。
2021年7月，团队共同合作在国际顶尖学术期刊Nature发表了题为“EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib”的研究论文[4]。该研究首次揭示了EGFR在仑伐替尼耐药中的关键作用，并提出了双靶向联合治疗新策略。
首先，研究团队通过以激酶为中心的CRISPR-Cas9功能基因筛选，发现在肝癌中EGFR的抑制与仑伐替尼联用具有合成致死效应，为克服仑伐替尼耐药提供了新的思路。

图1

进一步的实验表明，EGFR抑制剂吉非替尼与仑伐替尼联合使用，能够在EGFR高表达的肝癌细胞及小鼠模型中显著抑制肿瘤增殖。

图2

机制研究显示，仑伐替尼对成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的抑制会反馈激活EGFR-PAK2-ERK5信号轴，从而导致耐药性的产生。而EGFR抑制剂能够阻断这一信号轴，恢复仑伐替尼的疗效。这一发现不仅揭示了仑伐替尼耐药的分子机制，还为仑伐替尼与EGFR抑制剂吉非替尼双靶向联合治疗，提供了坚实的理论依据。

图3

此外，研究团队对12例对仑伐替尼耐药的晚期肝癌患者展开了一项探索性临床试验（NCT04642547），旨在评估仑伐替尼联合吉非替尼用于仑伐替尼耐药肝癌患者的抗肿瘤疗效和安全性。结果显示，双靶向联合治疗新方案能够显著缩小不可切除肝癌患者的整体肿瘤体积。在12例EGFR高表达的肝癌患者中，ORR达到33%。对于约50%的EGFR高表达肝癌患者，这一联合疗法可能成为一种有前途的治疗策略。然而，对于47.4%的EGFR低表达肝癌患者，联合治疗并未显示出明显的抑制作用。

图4

综合这些突破性发现，研究团队为仑伐替尼联合EGFR抑制剂作为EGFR高表达肝癌患者的潜在联合治疗方案，提供了坚实的理论依据和临床转化方向。
更值得一提的是，2024年12月，研究团队再传佳音。由翟博教授、金浩杰教授、René Bernards院士、覃文新教授和史瑶平教授等共同通讯的研究论文，在Signal Transduction and Targeted Therapy期刊上重磅发表，题为“Efficacy and safety of lenvatinib plus gefitinib in lenvatinib-resistant hepatocellular carcinomas: a prospective, single-arm exploratory trial”^[5]。该研究公布了探索性试验（NCT04642547）的最终结果，评估了仑伐替尼联合EGFR抑制剂吉非替尼的双靶向新疗法，在30例EGFR高表达肝癌患者中的安全性和抗肿瘤活性。
研究结果显示，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST），ORR达到30.0%，疾病控制率（DCR）高达76.7%；根据RECIST1.1标准，ORR为16.7%，DCR同样高达76.7%。中位无进展生存期（PFS）为4.4个月，总生存期（OS）为13.7个月。

图5

同时，研究也对不良反应进行了详细评估，最常见的各级不良事件（AEs）包括疲劳（90%）、皮疹（83.3%）、腹泻（80%）和厌食（40%）。30%的患者发生3级不良事件，但所有发生3级不良事件患者经剂量调整后均可恢复至1级或2级。未观察到4级不良事件或死亡病例。总的来说，这项研究为以后开展更大规模的随机对照试验打下了坚实基础，有望为仑伐替尼耐药的肝癌患者提供一种新的治疗选择。

一石激起千层浪：耐药机制的全球共鸣

自覃文新教授团队的研究成果于2021年在Nature以封面论文形式发表后，迅速引起国际学术界的高度关注。多个国际期刊将其作为亮点报道，Faculty1000更是重点推荐，被誉为“该项工作是基础研究到临床转化的典范”。
此后，国内外同行也在肝癌耐药机制研究领域中取得了重要突破。
2022年，复旦大学附属华山医院钦伦秀教授团队发现^[6]，耐药性肝癌细胞可通过激活EGFR-STAT3-ABCB1信号通路，增加仑伐替尼的外排，从而抵抗治疗。这一发现进一步揭示了EGFR信号通路在肝癌耐药中的复杂调控机制。
同年，哈佛医学院麻省总医院癌症中心、哈佛大学和麻省理工博德研究所Nabeel Bardeesy实验室的研究发现^[7]，EGFR信号通路的反馈激活介导了FGFR2融合阳性的胆管癌对FGFR靶向治疗的耐药性。通过抑制EGFR，能够增强FGFR抑制剂的治疗效果，并克服FGFR2融合阳性胆管癌的耐药性。这一发现不仅验证了EGFR信号通路在胆管癌耐药机制中的关键作用，还进一步证实了肝癌中发现的仑伐替尼耐药机制在胆管癌中同样存在，为跨癌种的靶向治疗提供了新的理论依据。
2023年，中山大学匡铭教授团队则揭示了^[8]METTL1介导的tRNA m7G修饰通过调控EGFR通路的翻译效率，提高EGFR表达水平，进而促进肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性。
这些研究成果不仅验证了EGFR信号通路在肝癌及其他癌症耐药中的关键作用，也为跨癌种的靶向治疗提供了重要的科学依据。

未来展望

综上，这一系列研究成果不仅为肝癌治疗开辟了新的思路和方法，更为克服仑伐替尼耐药性提供了坚实的科学依据。未来，研究团队将进一步开展大规模随机对照试验，深入验证联合治疗方案的有效性和安全性，并探索更优化的治疗策略。在全球范围内，肝癌治疗的难题依然严峻，期待未来能有更多研究成果为这一领域注入新的活力。随着更多研究的深入，我们期望这些发现能够早日转化为临床实践，为肝癌患者带来更多治疗选择和生存希望。

参考文献：

[1]https://gco.iarc.fr/today/en.

[2]Kudo M, et al. The Lancet. 2018 Mar;391(10126):1163-1173.
[3]Cun Wang, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;18(10):690-704.
[4]Haojie Jin, et al.?Nature. 2021 Jul;595:730–734.
[5]Yaoping Shi, et al.?Sig Transduct Target Ther. 2024 Dec;9:359.
[6]Hu B, et al. Cancer Res. 2022 Oct 17;82(20):3845-3857.
[7]Wu Q, et al. Cancer Discov. 2022 May 2;12(5):1378-1395.
[8]Huang M, et al. Cancer Res. 2023 Jan 4;83(1):89-102.